中日药物警戒制度的比较研究

胡歆雅，梁玉清，曾亚莉,伍 洲,梁 毅*

(1 中国药科大学国际医药商学院，南京210000;2 科睿唯安，伦敦 SE18EZ)

药物警戒是与发现、评估、理解和预防各种不良反应或与其他任何可能的药物问题有关的科学研究和活动[1]。药物警戒的目标是最大限度地避免药物对个体患者和人群的有害作用。药物警戒的研究对象是在药品正常使用的情况下出现的有害反应以及其他与药品安全相关的问题，主体内容是药品不良反应报告和药品安全问题。20世纪60年代，日本肠道感染药奎诺仿(Vioform，氯碘羟喹)导致严重的急性脊髓视神经炎(SMON病)事件，引起日本对药品安全监管的关注。与欧美国家类似，日本已经建立起一套完备的药物警戒制度，而我国的药物警戒制度建设起步相对较晚。本文从法律框架、组织机构、监测系统和风险管理计划四个方面，比较中日药物警戒制度，为我国药物警戒制度的建设提出参考。

1 法律框架

2019年12月1日，《中华人民共和国药品管理法》(简称“新《药品管理法》”)正式生效。新《药品管理法》有12章共155条，其中第1章(第12条第2款)规定国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制；第7章(第77条)规定药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究[2]。此外，2011年，国家发布《药品不良反应报告和监测管理办法》，规定不良反应的报告、处置、评价和控制等要求。2018年，《关于药品上市许可持有人直接报告》进一步完善药品不良反应监测制度，履行药品上市许可持有人不良反应报告主体责任。目前，ICH E系列指导原则均处于第5阶段，即发布实施阶段。我国规定2020年2月12日后受理的新药上市申请以及2020年5月12日批准的新药上市申请将适用ICH E2E药物警戒计划。

2014年11月，日本出台《药品和医疗器械法》(Pharmaceutical and Medical Device Act， PMD Act)取代之前的《药事法》，成为确保药品、医疗器械等质量可控性、有效性和安全性的现行法律。该法有17章共91条，其中第11章(第68条第2款至第15款、第68条第24款)和第16章(第80条第2款)规定了上市前和上市后药物警戒要求；该法实施条例第228/20条第1款和第273条第1款规定了不良反应报告的要求。除此之外，2004年，日本将《药品上市后监督管理标准》分为《药物警戒质量管理规范》(Good Vigilance Practice，GVP)和《药品上市后研究质量管理规范》(Good Post-Marketing Study Practice，GPSP)[3]，其中GVP共17条，规定与收集评估药品使用信息有关的药品上市后安全管理的标准；GPSP共12条，规定药品生产和销售企业在进行上市后监督和研究时应遵守的要求。2005年，日本落实ICH E2E药物警戒计划，并将其作为药品风险管理的指导性文件。

2 组织机构

我国药物警戒的组织机构可分为行政组织和技术组织两部分。行政组织即国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)和地方药品监督管理局；技术组织即国家药品评价中心(国家药品不良反应监测中心)和34个省级药品不良反应监测中心。NMPA设有9个司。NMPA主要负责全国药品不良反应报告和监测的管理工作，并组织起草法律法规及部门规章草案[4]；地方药品监督管理局负责行政区域内的药品不良反应监测。国家药品不良反应监测中心设有8个部门，负责收集和分析药品不良反应报告，指导地方相关监测与上市后安全性评价工作，并运作和维护国家监测信息网络。

在日本，承担药物警戒工作的机构包括厚生劳动省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)及其下属机构：医药生活卫生局(Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau, PSEHB)和独立行政法人医药品医疗器械局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA)。MHLW与PMDA共同协商，协调所有与安全相关的活动。MHLW设有11个局。MHLW负责日本的药品监管事务和药品政策的制定。PSEHB由5个司和1个办事处组成。PSEHB负责临床研究、批准审查和上市后安全管理。PMDA由4个部门和28个办事处组成。PSEHB工作内容可分为三大类：一是针对因药物不良反应或生物制品感染引起的健康损害进行救济补偿；二是负责收集、评估产品安全报告，并根据评估结果提出对应的安全措施；三是审查药品和医疗器械的上市申请[5]。

3 监测系统

我国药物警戒监测系统主要是指国家药品不良反应监测系统，该系统中的药品不良反应报告与管理由药品上市许可持有人直接报告不良反应监测系统、医疗机构/经营企业报告不良反应监测系统和监测机构不良反应管理系统三部分组成。根据规定，新的、严重不良反应/事件应在15日内报告，对造成严重人身伤害或死亡的严重不良反应/事件应立即报告，其他类型的不良反应/事件应在30日内报告；药品上市许可持有人应撰写和上报定期安全性更新报告(PSUR)和药物警戒年度报告。2018年，国家药品不良反应监测系统收到药品不良反应报告149.9万份；1999年至2018年，全国药品不良反应监测网络累计收到《药品不良反应/事件报告表》1368万份[6]。我国于1998年成为WHO国际药物监测合作计划的正式成员国，向乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Centre, UMC)报送不良反应监测数据。在2019年10月，我国与UMC签署的药品不良反应监测工作合作意向草案，将进一步提高我国药物警戒技术水平。

1979年，日本以法律形式确立“药品上市后监测(post-marketing surveillance, PMS)制度”。PMS制度由药品不良反应和感染收集和报告制度(the ADRs and infections collection and reporting system)、再审查制度(reexamination system)和再评价制度(reevaluation system)组成[7]。目前，日本ADR收集和报告系统由3方构成：① 医药企业向PMDA报告国内外发生的ADR，导致死亡或危及生命的未预期的药品不良反应在7天内报告，导致死亡或危及生命的已知药品不良反应以及其他未预期的药品不良反应在15天内报告，怀疑由未知或不严重的药品不良反应引起的病例应定期报告。② 医务人员需要报告除轻微和众所周知的不良反应以外的，与处方药、非处方药和医疗器械等使用相关的不良反应，这是一个直接从医务人员收集安全信息的MHLW报告系统。③ 日本自1972年加入WHO国际药物监测合作计划，开始向WHO报告药品不良反应信息，并与WHO其他成员国进行信息交流。再审查制度通过在批准上市后的指定时间内收集药品的有效性和安全性信息(如定期安全性更新报告)重新审查药品的临床有效性[8]。再评价制度是对包括再审查药品在内的所有上市药品进行重新评价，确保上市药品的质量、有效性和安全性。日本上市后监测(PMS)系统见图1。

图1 日本上市后监测(PMS)系统

4 风险管理计划

2017年6月，原国家食品药品监督管理总局正式加入国际人用药品注册技术要求协调会(ICH)。此后，我国颁布了多条法律法规用以督促药品上市许可持有人对于药品风险的管理，要求其坚持风险管理的原则，制定风险管理计划(Risk Management Plan, RMP)。目前，我国还未正式落实ICH E2E药物警戒计划，但药品审评中心于2018年发布的《抗肿瘤药物上市申请时风险管理计划撰写的格式与内容要求》可作为RMP的参考。该风险管理计划包括安全性概述(重要的已识别风险、重要的潜在风险、重要的缺失信息、需要进一步评价的风险)、药物警戒活动(常规和额外的药物警戒活动)、上市后有效性研究计划、风险最小化措施(常规和额外的风险最小化措施)等内容[9]，目的是确保上市后产品在其说明书中所描述的情况内能够得到令人满意的获益风险比。

2013年3月，日本将风险管理计划纳入GVP。RMP是根据研究、评估和降低风险工作的进展，将一个药品从研发到上市后所需的风险管理整合成一份易于理解的单一文件[10]。RMP的定义为：① 有关可疑不良反应或所缺少信息的安全性研究；② 上市后ADR收集活动(药物警戒计划)；③ 概述如何降低药品风险(风险最小化计划)的总文件。药物警戒计划和风险最小化计划包括常规计划和额外计划两种类型，常规计划由医药企业实施，包括ADR收集和说明书的提供等，额外计划是根据药品特性实施的活动，例如上市后监测、疗效调查、上市后临床试验等。RMP的目的是通过分析收集到的有效性和安全性信息，实施必要的安全保障措施，降低新药使用中固有的潜在风险，最终实现新药的风险最小化。日本药品RMP的基本内容见图2。

来源：科睿唯安Cortellis全球药政法规情报*：是否新增安全措施需要考虑的要点包括：① 预计使用患者数量。② 给药情况。③ 确定的风险组。④ 目标病症的严重性、并发症的严重性和发生率。⑤ 不良反应对收益/风险比或健康/卫生状况的影响程度。⑥ 严重不良反应的程度、频率、可逆性和可预防性。⑦ 实施风险最小化活动的预期效果。⑧ 国外的研制或生产销售情况。⑨ 与国外安全性配置文件的差异。 在国外调查和试验的状况及结果。 国外采取的安全措施等[11]。

5 中日药物警戒制度的比较

比较上述中国和日本的药物警戒制度现状，可以发现：① 在法律框架方面，我国基本构建起了药物警戒制度的框架，但是与日本相比，缺乏用于指导药物警戒开展的更为具体的实施细则。② 在组织机构方面，由于我国人口众多、地域辽阔的国情，各机构各司其职；与日本相比，缺乏同级以及上下级机构的沟通协作，监管漏洞相对难以避免。③ 在监测系统方面，自加入ICH后，我国药品不良反应报告趋于成熟；但在上市后监测方面，尤其是对药品的有效性和安全性的审查与评价仍有待提高。④ 在风险管理计划方面，我国和日本均以ICH E2E药物警戒计划为基础，但日本实施的时间远早于中国，我国仍处于磨合阶段。

6 对我国药物警戒制度建设的建议

6.1 健全我国药物警戒的法律体系

最近，多项法律法规的出台体现了我国对药物警戒的关注与重视，但在配套文件无法满足上位法的方面仍需改进。日本在这一方面就处理得很好，PMD Act实施条例、GVP和GPSP基本能够满足药物警戒的实践需要。《关于药品上市许可持有人直接报告》是我国对药物警戒实践指南的初步探索，建议我国在此基础上结合国情进行修订，出台正式的药物警戒实践指南，明确药品上市后安全管理的标准。目前，与新《药品管理法》配套的实践指南仍在修订中，ICH E2E药物警戒计划还未正式实施，相信这些文件出台并落到实处后，能够推动我国药物警戒的法律体系健全和进一步完善。

6.2 加强我国药物警戒组织机构的沟通协作

日本的PMDA相当于我国药品监督管理局下设的国家药典委员会、药品审评中心、药品评价中心和医疗器械技术审评中心，中日两国的药监机构设置较为相似。但由于我国人口众多、信息量大，药监局下设的机构各司其职，有较大的自主权，机构之间的信息互通较少。药物警戒是一项涵盖药品安全性问题的综合活动，除了我国药品评价中心承担药品上市后监管关键责任外，也需要药品审评中心等其他部门的协作。建议参考日本，加强我国药物警戒组织机构在管理药品安全性问题上的沟通和协作，实现药品全生命周期的药物警戒。

6.3 完善我国药物警戒的监测系统

药品安全性监测是药物警戒的核心活动之一。药品不良反应报告制度是药品进入市场后安全性监测的主要方式，但并不是唯一方式。Ⅳ期临床试验、流行病学研究、处方事件监测(PEC)等方法，都可以用于监测研究上市后药品的不良反应。因此，建议参考日本的药品再评价制度，基于我国监管现状，改变监测系统单一的问题。同时，加强与WHO的合作交流并与其他成员国互通药品安全数据，完善我国监测系统的数据库，做到早期发现、科学预判药品不良反应/事件，准确评价药品的安全性和有效性。

6.4 推进落实我国风险管理计划

药品风险管理计划根据已知的药品安全性信息，为持续有效地实施药物警戒活动，减小风险提供了依据。原则上，企业应针对每一个产品制定风险管理计划，以实现药品风险最小化、患者受益最大化。中日两国的风险管理计划都以ICH E2E 药物警戒计划为基础，不同点在于日本实施得更早，内容也更加完备。建议我国推进落实风险管理计划，将其作为药品上市的必要条件。同时，根据药品风险的不同，公布不同要求的风险管理计划模板。对于高风险药品，药品风险管理计划应有更严格要求。