治疗新冠肺炎，羟氯喹是否比氯喹更合适

李少强，孙雪林，胡 欣

(1北京医院药学部/国家老年医学研究中心/中国医学科学院老年医学研究院/药物临床风险与个体化应用评价北京市重点实验室，北京100730；2北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京100083)

2019年12月新型冠状病毒肺炎(简称“新冠肺炎”，COVID-19)疫情在武汉暴发。国家卫生健康委员会依法对疫情严重地区采取严格的防控措施。随着对新型冠状病毒(nCoV-19)研究的深入以及临床经验的积累，先后多次出版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》。在试行第六版中，首次将磷酸氯喹纳入新冠肺炎的诊疗方案。钟南山院士在接受央视采访时介绍，氯喹现在不是特效药，但是一个有效药。磷酸氯喹为治疗疟疾的经典药品，近年来研究表明磷酸氯喹对于冠状病毒有一定的抑制作用[1]。但由于磷酸氯喹治疗窗较窄，治疗剂量与中毒剂量相近。其剂量在nCoV-19的应用成为研究热点。羟氯喹是一种合成的4-氨基喹啉衍生物，具有抗疟疾和抗风湿作用。它在1946年首次合成，在母体化合物氯喹中添加了一个羟基，以降低毒性。随后动物实验表明，氯喹的毒性是羟氯喹的2～3倍，治疗剂量为10 mg/kg，毒性剂量为20 mg/kg，最小致死剂量为30 mg/kg[2]。治疗方案选择磷酸氯喹还是硫酸羟氯喹值得研究探讨。

截至2020年2月29日，全国已有19项针对氯喹及羟氯喹的研究，其中有11项针对磷酸氯喹的研究、5项针对羟氯喹的研究、3项针对磷酸氯喹/硫酸羟氯喹的研究，详见表1。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》中亦明确指出：在临床应用中应进一步评价目前所试用药物的疗效。

表1 新冠肺炎磷酸氯喹/硫酸羟氯喹临床研究

备注：表中数据截至2020年2月29日

在2020年2月17国务院应对新型冠状病毒感染肺炎疫情联防联控机制发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣介绍，北京、广东和湖南几省(市)十余家医院联合开展关于磷酸氯喹治疗新冠肺炎的安全性和有效性评价。据孙燕荣介绍，无论从重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率，以及缩短病程等一系列指标，进行系统地综合研判，用药组优于对照组。磷酸氯喹在安全性上也进行了小样本的临床观察。该药在100余例用药患者中至今没有发现与药物相关的、明显的严重不良反应。基于以上研究结果，科技部等部门组织的药物研讨专家组经过研讨最后达成一致意见，认为“该药是一个上市多年的老药，用于广泛人群治疗的安全性是可控，应当尽快将磷酸氯喹纳入到新一版的诊疗指南，扩大临床试用范围”。据武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科张旃副教授介绍，该院“羟氯喹+基础治疗组”入组20例新冠肺炎患者，发现使用羟氯喹治疗后，患者在1～2天临床症状明显好转。这一临床试验结果初步证实了羟氯喹在治疗新冠肺炎中，具有缓解症状、逆转重症化率、缩短病程的短期疗效。

1 磷酸氯喹与硫酸羟氯喹对比

见表2。

表2 磷酸氯喹与硫酸羟氯喹对比

续表2参数磷酸氯喹硫酸羟氯喹药物过量因急性中毒导致心律失常、电解质紊乱而死亡;致死量可低至50mg/kg(即60kg的患者致死量为3g/d),可迅速出现呕吐、视力障碍、呼吸困难、心律不齐头痛、视力异常、心血管衰竭、惊厥、低血钾、节律和传导障碍,导致呼吸心搏骤停,过量后即刻出现以上症状过量处理①立即停药②对症处理③特别是维持心肺功能①催吐、洗胃②在服药30min内导入至少5倍剂量的活性炭粉末抑制药物吸收③胃肠外给予地西泮逆转心脏毒性④给予呼吸支持⑤出现中毒症状后服用氯化铵促排泄,8g/d,3～4次/周,持续使用至停用本药后数月药物相互作用①氯喹同类药物:导致氯喹血药浓度升高②氯丙嗪:联用增加肝脏负担③单胺氧化酶抑制剂:合用毒性增加④肝素、青霉胺:合用增加出血风险⑤洋地黄类药物:洋地黄化后使用本药引起心脏传导阻滞⑥氯化铵:联用加重本药排泄⑦链霉素:联用增加本药对神经肌肉接头的直接抑制作用①西咪替丁:联用导致本药血药浓度增加②氨基糖苷类抗生素:合用增加羟氯喹组织神经肌肉接头的作用③致心律失常药物(胺碘酮、莫西沙星等):合用增加心律失常的风险④环孢素:合用增加环孢素血药浓度⑤地高辛:合用增加地高辛血药浓度⑥降糖药:合用时需要减少降糖药的剂量⑦抗酸药:两者间隔4h服用⑧新斯的明、吡斯地明:联用会拮抗两药的作用⑨抗癫痫药:联用可能会减弱抗癫痫药的疗效药效学本药不能直接杀死疟原虫,能干扰其繁殖。与核蛋白有较强的结合力,本药插入DNA双螺旋之间,形成复合物阻止DNA的复制和RNA的转录作用机制尚不明确,可能跟与巯基的相互作用、干扰磷酸酯酶、NADH-C细胞色素C还原酶、胆碱酯酶、蛋白酶和水解酶的活性与DNA结合、稳定溶酶体膜、抑制前列腺素的合成、抑制多核细胞趋化作用和吞噬细胞的作用、干扰单核细胞白细胞介素-1的形成和抑制中性粒细胞超氧化物释放有关药动学①口服后吸收迅速而充分。1～2h达药峰浓度,蛋白结合率为55%,在肝、脾、肾、肺浓度为血药浓度的200～700倍。经肝脏代谢,主要产物为去乙基氯喹。10%～15%以原型经肾脏排泄(排泄速度与pH有关,8%随粪便排泄,半衰期为2.5～10天②氯喹的表观分布容积大,范围为116～285L/kg(平均204L/kg)①口服后吸收迅速而完全。健康人口服400mg后,平均达峰时间1.83h,平均药峰浓度105ng/ml。体内分布广泛,主要随尿液排泄,24h尿液排泄量为给药量83%②羟氯喹的表观分布容积更大,范围为596～614L/kg(平均605L/kg)。因其在体内分布广泛,透析等体外清除方法无法及时清除蓄积在体内的氯喹与羟氯喹,即透析无效呼吸道病毒①通过检测磷酸氯喹对nCoV-19诱导的Vero-E6细胞培养中的细胞抗病毒活性,结果发现氯喹抗病毒活性的EC50显著低于其对细胞的增殖抑制活性的EC50,SI为29。在培养细胞的抗感染能力试验中,氯喹可持续6h,其抗病毒活性并没有降低[1]②氯喹有直接抗病毒效果,可使核内pH值升高,抑制病毒复制所需要的pH依赖性步骤,阻断进入整个病毒复制的周期,对依赖pH的病毒有抑制作用。氯喹抗病毒活性的EC50为(8.8±1.2)mmol/L,并且接近治疗急性疟疾的血药浓度。推荐剂量:首日1g,d2、d3各服0.5g。孕期安全剂量高达一日500mg,毒性有限,易于预防[3]暂无相关文献报道

2 磷酸氯喹与硫酸羟氯喹过量引起不良反应的文献回顾与抢救措施

磷酸氯喹与硫酸羟氯喹过量引起不良反应的文献回顾见表3。磷酸氯喹/硫酸羟氯喹过量引起不良反应的抢救措施见表4。

表3 磷酸氯喹与硫酸羟氯喹过量引起不良反应的文献回顾

表4 磷酸氯喹/硫酸羟氯喹过量引起不良反应的抢救措施[8]

3 讨论

氯喹具有廉价、高效以及短期或小剂量使用不良反应少等特点，其药动学特点为治疗窗窄(中毒剂量为20 mg/kg)、表观分布容积大、半衰期长，长期或大剂量服用可致药物在体内蓄积，存在心脏、视网膜、锥体外系毒性反应、诱发癫痫及低血糖等严重甚至致死性不良反应和中毒的风险[10]。羟氯喹是常用的处方药，与氯喹相比不良反应较少，安全性较高。但羟氯喹目前批准的适应证为免疫系统疾病，在建议将其用于新冠肺炎治疗之前应充分考虑对免疫系统的抑制作用。在氯喹治疗新冠肺炎有效但出现较多不良反应甚至毒性时，可酌情考虑使用羟氯喹。氯喹与羟氯喹短期大剂量或急性超剂量服用，均会中毒，若不能采取精准及时的治疗，可致死亡[11]。考虑到羟氯喹半衰期长、容易在体内蓄积、代谢较为缓慢的特点，参考抗疟方案及类风湿治疗方案[12]，建议临床使用时可以采取负荷剂量给药，降低维持剂量以保证最大疗效且将不良反应降至最低。

2020年2月27日国家卫生健康委员会和国家中医药管理局联合发布《关于调整试用磷酸氯喹治疗新冠肺炎用法用量的通知》：磷酸氯喹治疗新冠肺炎适用于18～65岁成人。体重50 kg以上者每次500 mg、每日2次，疗程7天；体重50 kg及以下者d1、d2每次500 mg、每日2次，d3～7天每次500 mg、每日1次，疗程7天。2020年3月2日，上海市出台了《上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识》[13]，共识已明确提出可试用硫酸羟氯喹治疗新冠肺炎。本研究认为羟氯喹治疗新冠肺炎的不良反应发生概率较氯喹小，可能更适合治疗新冠肺炎，明确的疗效需依赖全国正在进行的19项临床试验验证。但不论是使用氯喹还是羟氯喹，都应常规进行心电图监测，注意QT间期，并且注意患者视力、心理健康状况有无变化。