吸烟对急性胰腺炎发病风险影响的前瞻性队列研究

孙秋，朱国玲，张冰，吉瑞更，赵利，李广鉴，任庆帅，马一涵 ，吴寿岭

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多种病因导致胰腺组织自身消化所致的胰腺水肿、出血及坏死等炎性损伤，病死率高达2%～10%［1］，且AP发展为胰腺癌的风险极高［2-3］。在全球范围内，AP的发病率为4～45人/10万人；在大多数发达国家，AP的发病率每年增长2%～4%［1］。我国目前尚缺乏全国性的AP发病率报道，黄开红等［4］针对广东省2家三级甲等医院的流行病学研究显示，1986—2005年AP入院患者比例自0.19%升高至0.71%。已有研究表明，吸烟既是慢性胰腺炎发病的危险因素，也是胰腺癌发病的危险因素［5-7］，但目前尚缺乏针对吸烟与AP发病风险的研究。欧美国家已有前瞻性研究表明，吸烟是AP发病的危险因素，但吸烟和酗酒通常是相伴行为，关于吸烟的独立影响仍然存在疑问［8-10］，且因种族差异、饮食习惯不同，欧美国家AP的流行病学研究结果并不完全适用于我国人群。因此，为探讨吸烟对我国人群AP发病的影响，本研究采用前瞻性队列研究方法，利用开滦研究（注册号：Chi-CTRTRNC-11001489）人群的资料，分析吸烟对AP发病风险的影响，为我国相关领域的研究提供参考与依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 该队列研究由开滦总医院及其10家分院（开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦荆各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦医院分院）参与，第1次健康体验纳入开滦集团在职及离退休职工101 510例，本研究以符合如下标准的职工98 287例为研究对象。纳入标准：（1）参加了2006—2007年第1次健康体检的开滦集团在职及离退休职工；（2）认知能力无障碍，能完成问卷调查；（3）身体无严重缺陷；（4）饮酒、体育锻炼、高血压和糖尿病病史、常规理化指标等AP传统危险因素资料完整。排除标准：（1）有胰腺炎病史（n=8）；（2）虽参加健康体检，但吸烟资料缺失（n=3 215）。本研究遵守赫尔辛基宣言原则，并通过开滦医疗集团伦理委员会批准（批准文件号：〔2006〕医伦字5号）。

1.2 研究方法

1.2.1 随访及终点事件确定 于2006年7月—2007年10月对纳入职工进行第1次健康体检，分别于2008—2009、2010—2011、2012—2013、2014—2015、2015—2016年，由固定医师团队在相同时间、地点对同一人群进行第2、3、4、5、6次随访体检。以第1次健康体检结束为随访开始，以新发AP事件、死亡、失访、研究终止（2016-12-31）为随访终点。发生2次以上AP计为1次AP事件，以最先发生AP的时间和事件为结局。

1.2.2 新发AP确诊方法 新发AP指既往无AP病史，随访期间发生包括轻、中、重度AP事件，诊断依据《中国急性胰腺炎诊治指南（2013，上海）》［11］。每年由经过培训的医务人员通过唐山市职工医保登记系统查阅并收集AP患者住院信息，由专业医师根据住院病历确认诊断。

1.2.3 基线资料收集 流行病学调查表、人体测量学指标、实验室检查指标见本课题组已发表文献［12］。（1）吸烟定义：吸烟≥1支/d，连续吸烟＞1年。（2）饮酒定义：平均饮白酒（酒精含量＞50%）≥100 ml/d，持续1年以上（。3）体育锻炼定义：锻炼≥3次/周，持续时间≥30 min/次。

1.3 统计学方法 体检数据由各医院终端录入，通过网络上传至开滦医院Oracle1 0.2数据库，应用SAS 9.4统计软件进行分析。呈正态分布计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；发病密度的计算公式为：观察期间AP发病例数×10 000/观察期内观察对象总随访时间［13］；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，分别计算是否吸烟、不同吸烟量人群的AP累积发病率，并采用Log-Rank法进行检验；吸烟及吸烟量对AP发病的影响分析采用Cox比例风险模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 98 287例研究对象中，男 78 417例（79.78%）、女19 870例（20.22%），年龄24～107岁、平均年龄（61.3±12.3）岁。根据吸烟情况，将其分为吸烟组（n=39 635，40.33%）和非吸烟组（n=58 652，59.67%）。两组的男性占比、年龄、收缩压、腰围、臀围、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸（UA）、肌酐，以及饮酒、体育锻炼、有高血压病史者占比比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；体质指数（BMI）、空腹血糖（FPG）、有糖尿病病史者占比比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 是否吸烟对AP发病的影响

2.2.1 吸烟组和非吸烟组的AP发病情况比较 在平均（9.7±1.4）年随访期间，共发生AP 158例，AP发病密度为1.56/万人年。其中，吸烟组新发AP 76例，发病密度为1.98/万人年；非吸烟组新发AP 82例，发病密度为1.45/万人年。吸烟组和非吸烟组的累积发病率分别为 0.19%（76/39 635）、0.14%（82/58 652），经Log-Rank检验，差异有统计学意义（χ2=4.03，P＜0.05，见图 1）。

2.2.2 是否吸烟对AP发病影响的Cox比例风险模型分析 以是否发生AP事件为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以组别为自变量，进行Cox比例风险回归模型分析。模型1未校正其他混杂因素，结果显示，吸烟组的AP发病风险是非吸烟组的1.82倍〔95%CI（1.39，2.38）〕；模型2在模型1的基础上校正了性别、年龄，结果显示，吸烟组的AP发病风险是非吸烟组的1.74倍〔95%CI（1.29，2.35）〕；模型3在模型2的基础上进一步校正了收缩压、腰围、臀围、TC、TG、HDL-C、UA、肌酐、饮酒、体育锻炼、高血压病史，结果显示，吸烟组的AP发病风险是非吸烟组的1.58倍〔95%CI（1.05，2.38），见表2〕。

2.3 不同吸烟量对AP发病的影响

2.3.1 不同吸烟量分组的AP发病情况比较 根据每日吸烟数量，将吸烟组分为S1组（吸烟1～10支/d，n=3 505）、S2组（吸烟11～20支/d，n=5 843）、S3组（吸烟＞20支/d，n=30 287），三组随访期间的AP发病密度分别为1.16/万人年、1.27/万人年及2.21/万人年。AP累积发病率分别为0.11%（4/3 505）、0.12%（7/5 843）、0.21%（65/30 287），经Log-Rank检验，三组累积发病率比较，差异有统计学意义（χ2=7.96，P＜0.05，见图2）。

2.3.2 不同吸烟量对AP发病影响的Cox比例风险模型分析 以是否发生AP事件为因变量（赋值：未发生=0，发生=1），以吸烟量分组为自变量，进行Cox比例风险回归模型分析。模型1未校正其他混杂因素，结果显示，S3组的AP发病风险是非吸烟组的1.54倍〔95%CI（1.11，2.13）〕；模型2在模型1的基础上校正了性别、年龄，结果显示，S3组的AP发病风险是非吸烟组的1.43倍〔95%CI（1.01，2.04）〕；模型3在模型2的基础上进一步校正了收缩压、腰围、臀围、TC、TG、HDL-C、UA、肌酐、饮酒、体育锻炼、高血压病史，结果显示，S3组的AP发病风险是非吸烟组的1.77倍〔95%CI（1.16，2.69），见表3〕。

3 讨论

图1 吸烟组和非吸烟组的AP累积发病率Figure 1 The cumulative incidence of AP in the smoking and non-smoking groups

表1 吸烟组和非吸烟组的基线临床资料比较Table 1 Comparison of baseline clinical data among individuals in the smoking and non-smoking groups

烟草已成为危害人类健康的重要公共卫生问题，流行病学调查研究表明，我国吸烟人群庞大，最新监测表明成年吸烟者已有3.5亿人，占世界烟民的1/3，被动吸烟人群达5.4亿人［14］，吸烟或被动吸烟已成为各种慢性呼吸系统疾病、心脑血管疾病、恶性肿瘤的重要原因。许多临床研究显示，吸烟是慢性胰腺炎、胰腺癌发病的危险因素［5，15］，吸烟者患慢性胰腺炎发病风险增加2.5倍〔95%CI（1.3，4.6）〕，并且风险随吸烟持续时间及吸烟量增加而增加［16］。本研究发现：开滦集团在职及离退休职工吸烟人群占40.33%，其中男性吸烟者占吸烟人群的98.83%，AP的发病密度1.56/万人年，吸烟组AP的发病密度1.98/万人年，而非吸烟组的发病密度1.45/万人年，吸烟组较非吸烟组AP的发病密度增加。荷兰、英国及我国台湾地区人群的发病密度分别为1.47/万人年［15］、3.64/万人年［17］、3.69/万人年［18］，本研究中开滦集团在职及离退休职工AP的发病密度介于荷兰与英国之间，低于我国台湾地区人群的发病密度，推测存在差异可能与观察人群的年龄、性别、饮食习惯、地域、种族等不同有关。

AP的常见病因包括胆系疾病、饮酒、高脂血症、药物、感染、原因不明等。近年来，国外临床研究显示，吸烟是导致AP发生的重要危险因素，SADR-AZODI等［19］研究发现，与非吸烟组比较，吸烟组发生AP的HR为2.29〔95%CI（1.63，3.22）〕。本研究中，与非吸烟组比较，吸烟组发生AP的HR为1.82〔95%CI（1.39，2.38）〕，校正性别、年龄后，吸烟组发生AP的HR为1.74〔95%CI（1.29，2.35）〕，校正其他影响AP发病的因素后，发病风险略降低，但是方向未发生改变，与非吸烟组相比，吸烟组的AP发病风险明显增加，结论与 SADR-AZODI等［19］研究一致。PANG 等［20］以非吸烟组人群为对照，发现吸烟＜20、20～24、＞24支/d者发生AP的HR分别为1.27〔95%CI（1.06，1.52）〕、1.39〔95%CI（1.16，1.67）〕、1.97〔95%CI（1.59，2.44）〕。本研究结论与该研究相似，观察对象每日平均吸烟量＞20支时，不仅AP的发病密度、发病率升高，而且在校正了相关混杂因素的影响后，AP发病风险也有所增加。

表2 是否吸烟对AP发病影响的Cox比例风险模型分析Table 2 Cox proportional hazards model analysis of the impact of smoking on the incidence of AP

图2 不同吸烟量分组的AP累积发病率Figure 2 The cumulative incidence of AP among individuals with different amount of cigarettes intake

吸烟诱发慢性胰腺炎，使胰腺钙化，从而发生胰腺癌的文献已有报道，其致癌机制与尼古丁的直接作用和激活致癌物或减弱抗蛋白酶活性等有关［21］。而吸烟诱发AP的发病机制尚不清楚。ALEXANDRE等［16］和LUGEA等［22］研究发现，烟草中主要的毒性成分——尼古丁和4-（甲基亚硝氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK）衍生物，能够直接作用于胰腺腺泡细胞，导致细胞变性和细胞核固缩坏死。尼古丁和NNK衍生物还能影响钙离子通道，导致钙内流。NNK衍生物同时能够抑制维生素B1的摄取吸收，而维生素B1对胰腺至关重要，其参与胰腺的氧化作用和能量代谢［23］。也有研究发现，吸入香烟烟雾也可导致大鼠发生胰腺损伤和胰腺酶原水平升高［21］。

综上所述，吸烟是AP发生的独立危险因素。建议将早期戒烟作为AP患者临床治疗的一部分，早期积极干预可以改善AP患者预后。

作者贡献：孙秋进行文章的构思与设计、论文撰写；孙秋、朱国玲进行研究的实施与可行性分析、论文修订；张冰、吉瑞更进行数据收集与整理；马一涵进行统计学处理；孙秋、任庆帅进行结果的分析与解释；赵利、李广鉴参与论文修订；吴寿岭负责文章的质量控制及审校；朱国玲对文章整体负责，监督管理。

表3 不同吸烟量对AP发病影响的Cox比例风险模型分析Table 3 Cox proportional hazards model of the effect of different amount of cigarettes intake on the incidence of AP

本文无利益冲突。