伊伐布雷定对2型糖尿病合并心力衰竭患者的心率变应性及TNF-α、IL-6、CRP水平的影响

2020-04-20李小岩李华容陈邦超杨锞欣严伟华

国际检验医学杂志 2020年7期

李小岩，李华容，陈邦超，杨锞欣，严伟华△

(成都双楠医院:1.心内科;2.内分泌科，四川成都 610041)

2型糖尿病(T2DM)并发症危害性极高，是除冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血脂、高血压等疾病外，罹患心力衰竭(简称心衰)的单独危险因素[1]，心衰是心血管疾病临床的终末结局，是糖尿病继发病症中的一种，T2DM并发心衰的风险显著增加，病死率远高于单独糖尿病者，女性并发率高于男性，年龄越大，并发心衰概率越高[2-3]，两者合并存在，生存质量严重下降，预后更差。糖尿病和心衰之间存在生理病理学机制的相关性，管理具有协同效应[4-5]。最新研究认为，糖尿病合并心衰患者应个体化治疗，包括心衰的严重程度，平衡降低糖化血红蛋白(HbA1c)的获益和风险[6]。有研究者认为糖尿病合并心衰患者的HbA1c控制范围为7%～8%，超过此范围的高、低血糖均会加重或诱发心衰的发生[7-8]。心率变应性(HRV)是评估心脏交感-副交感神经张力及平衡的重要指标，是心率为适应生理或病理状态而做出的反应[9]。伊伐布雷定作为降低窦性心律的新药，可特异性降低心率、心肌耗氧和心脏负荷，但血压不受影响[10-11]。本文观察伊伐布雷定对治疗T2DM合并心衰患者心率的变化和相关炎症因子水平的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2016年5月至2018年12月本院内分泌科T2DM合并心衰患者100例，随机抽样法分为对照组(n=48)和观察组(n=52)。纳入标准：(1)T2DM诊断参照《中国2型糖尿病防治指南(2017版)》[12],空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或者餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或者随机血糖≥11.1 mmol/L，心衰诊断参照《中国心力衰竭诊治指南(2014版)》[13]，均符合以上标准者；(2)参照美国纽约心脏病协会(NYHA)行心功能分级[14]，取NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级者；(3)使用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素受体抑制剂已达最大耐受量，仍然心率≥70 次/分者；(4)对β受体阻滞剂不耐受、心率≥70次/分且有症状患者；(5)对伊伐布雷定无过敏史或禁忌证者。排除标准：(1)肾功能不全，肝损害，肺部疾病患者；(2)具有免疫、血液系统障碍和恶性肿瘤者；(3)伴急性危重病患者(急性心衰，急性心肌梗死等)；(4)心脏结构性病变患者(风湿心脏病，心内膜炎等)；(5)整个治疗过程未结束者。所有患者均已签署知情同意书，本实验提交本院医学伦理委员会审核并通过。对照组中男23例，女25例；年龄45～78岁，平均(60.61±9.18)岁；病程1.2～6.0年，平均病程(4.31±1.15)年；心功能Ⅱ级11例，Ⅲ级25例，Ⅳ级12例。观察组中男22例，女30例；年龄44～79岁，平均(61.79±10.24)岁；病程1.0～6.5年，平均病程(4.52±1.56)年；心功能Ⅱ级15例，Ⅲ级27例，Ⅳ级10例。两组临床基本资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法所有患者行T2DM常规治疗，严格控制饮食，晚餐前5～10 min口服盐酸二甲双胍缓释片(北京万辉双鹤药业有限责任公司，国药准字H20041986)，1次/d，500 mg/次；维持FPG在7 mmol/L以内，若口服血糖控制效果不佳，皮注甘精胰岛素(赛诺菲北京制药有限公司，国药准字J20140052)0.2 U/(kg·d)，每晚1次。再按抗心衰标准治疗，给予利尿剂、血管扩张和强心剂等治疗，以降压降脂，平衡酸碱和电解质。对照组按照以上方式治疗，观察组在以上治疗基础上，口服伊伐布雷定(法国施维雅药厂，H20150217)，起始剂量控制5 mg/d，分两次服用，将静息心率控制在60次/min上下，不得低于55次/min，根据心率酌情加减剂量，最大剂量不超过7.5 mg/次，连续治疗3个月。

1.3观察指标心功能：采用心脏多普勒(EPIP5型，企晟医疗器械有限公司)超声检测，M型超声测定左室舒张末内径(LVEDD)；根据舒张期时二尖瓣E峰和A峰比值计算左心室射血分数(LVEF)；参照“6分钟步行试验指南”[15]，测定6 min步行距离(6MWD)。HRV：24 h心电图检测，德国Kubios HRV Premium HRV软件自动分析，计算以下参数，24 h内全部相邻正常R-R间期的标准差(SDNN)、相邻正常R-R间期差值的均方根值(RMSSD)、24 h内每5 min正常平均R-R间期标准差(SDANN)、相邻R-R间期差值大于50 ms的个数在总窦性心搏的百分比(PNN50)。所有患者治疗前及治疗3个月后，空腹抽取肘静脉血5 mL，先行血常规检查，再离心静置取得上层血清备测，采用双抗体夹心法(ELISA)检测前体脑钠肽(pro-BNP)；葡萄糖氧化酶法检测FPG水平。炎症因子：取空腹抽取的静脉血中备用上清，免疫比浊法测定C反应蛋白(CRP)水平，酶联免疫吸附法(ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)，以上试剂盒均购自武汉博士德生物工程有限公司。评估两组患者治疗前后NYHA分级值；心功能疗效判定：显效=心功能提高2级及以上；有效=心功能提高在1～2级；无效=心功能无改变或心功能级数降低；疗效百分比=(显效+有效)/例数×100%。

2 结果

2.1两组患者治疗前后心功能对比治疗前两组患者LVEDD、LVEF和6MWD比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后，观察组LVEF、6MWD明显高于对照组，LVEDD明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2两组患者HRV在治疗前后的对比治疗前，两组患者的SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗3个月后两组患者4个指标均升高且观察组4个指标水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3治疗前后两组患者炎症因子水平对比两组患者治疗前CRP、TNF-α及IL-6水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的CRP、TNF-α及IL-6水平均降低，观察组CRP、TNF-α及IL-6水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表1 两组患者LVEDD、LVEF和6MWD对比

表2 治疗前后两组患者SDNN、SDANN、RMSSD和PNN50水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05。

表3 两组患者治疗前后CRP、TNF-α及IL-6水平比较

2.4治疗前后两组患者FPG和pro-BNP水平对比治疗前两组FPG和pro-BNP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组FPG和pro-BNP水平均下降，观察组FPG和pro-BNP水平明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者FPG和pro-BNP水平比较

表5 两组心功能疗效比较

2.5两组治疗后心功能疗效对比治疗后对照组和观察组的有效率均达到了70%以上，观察组中伊伐布雷定治疗有效率为88.46%，明显高于对照组(72.92%)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

3 讨论

T2DM多见于中老年人发病，且逐渐年轻化，肥胖者发病率更高，T2DM合并心血管疾病的发生，成为了大多数T2DM患者最终的死亡原因。目前，胰岛素仍是控制T2DM合并心衰的主要药物，其具抗炎、改善心肌收缩和舒张血管作用；但是大剂量的胰岛素可增加水钠潴留而加重心衰[15]。本研究在基础治疗时，先用二甲双胍，效果不佳后，再适当剂量给予胰岛素控制血糖。

HRV是窦房结受到神经和体液双重调节后，评估交感和迷走神经张力，平衡协调力和心脏自主神经功能的指标之一。研究表明，T2DM合并心衰患者HRV各时域指数均较单纯的T2DM患者低，T2DM合并心衰患者有不同程度的自主神经受损，迷走神经功能退化[16]。其病因机制与糖尿病引起糖、蛋白脂质代谢紊乱有关。致微血管病变，动脉粥样硬化；自主神经受缺氧影响，致交感-副交感神经功能受损失衡。伊伐布雷定在减缓窦性心律，降低心肌耗氧的同时，不具有β受体阻滞剂降低血压的作用[17]，停药后不反跳，不引起呼吸道收缩痉挛，患者可长期服用[18]。对于低血压、急性心肌梗死、心源性休克、心率低于70次/min、治疗有心房颤动体征、二度房室传导阻滞、心衰不稳定、肝肾功能不全、乳糖不耐受者，伊伐布雷定应禁止或谨慎使用[19]。研究表明，伊伐布雷定可改善心衰患者的心功能，心率下降与pro-BNP的下降具良好相关性[20]。本研究结果也显示，伊伐布雷定显著提高T2DM合并心衰患者的HRV，pro-BNP显著降低。伊伐布雷定是纯粹的降心率因子，对窦房结具选择和特异性作用，而对心肌收缩、心室复极化和内传导无作用。本结果表明，伊伐布雷定对T2DM合并心衰患者心功能的改善不受T2DM的影响，疗效显著。

T2DM也是一种慢性炎症疾病，产生的炎症因子促进氧化应激有害物质破坏血管内皮细胞[21]，胰岛素具有抗炎作用，当体内一直高血糖时，胰岛素抵抗力度受限，体内炎症因子CRP、TNF-α及IL-6等水平升高，血管内皮细胞损伤致功能障碍，加重心血管疾病的并发率和功能损伤。本研究显示，伊伐布雷定显著下降CRP、TNF-α及IL-6水平，可能与胰岛素协同作用于炎症通路相关。同时，伊伐布雷定治疗后，观察组FPG水平显著低于对照组，提示伊伐布雷定具有稳定T2DM血糖的作用，但目前尚未有报道，其作用机制有待进一步研究。