MHA实验室检查特征2例报道及文献复习*

商 蕾，陈 娅，李卫滨

(厦门大学附属东方医院/联勤保障部队第九〇〇医院检验科，福建福州 350025)

May-Hegglin异常(MHA)是一种少见的常染色体显性遗传疾病，该基因定位于染色体22q12.3-13.1[1]。1960年首次用MHA命名此病，多数患者表现血小板减少，伴随不同程度的出血倾向，少数病例有代谢异常，听力、视力及肾脏损伤。目前该病发病率超过1/100 000。现分析2例MHA患者病例资料并回顾分析相关文献，提高临床和实验室对该病的认识。

1 临床资料

本院于2009-2018年确诊2例MHA患者，行血常规检查(ADVIA 2120i，德国)及血涂片镜检。经患者签字同意，行骨髓镜检，观察巨大血小板，并计算粒细胞包涵体百分比。

患者1，女，17岁，2009年11月因血小板进行性减少入院。自述8或9岁开始出现听力下降。既往2009年7月因“尿毒症”于本院行同种异体肾移植术。体格检查：全身皮肤黏膜正常，无皮疹、皮下出血、全身浅表淋巴结无肿大及压痛。胸骨无叩痛。无视力障碍，双耳听力障碍，有尿毒症。血常规为白细胞计数(WBC) 7.02×109/L；红细胞(RBC) 3.2×1012/L；血红蛋白(Hb) 102 g/L；血小板16×109/L。骨髓涂片镜检见图1，示约94%中性粒细胞的细胞质可见蓝色包涵体(2～5 μm大小)，多位于胞质边缘，嗜酸和单核细胞中亦可见。大血小板(直径4～7 μm)占血小板的21%。

患者2，女，45岁，2018年7月因体检发现血小板减少入院。体格检查：全身皮肤黏膜正常，无皮疹、皮下出血、全身浅表淋巴结无肿大及压痛。胸骨无叩痛。无视力障碍，一侧听力障碍，无肾功能异常。自述在十几岁时一侧耳朵因化脓性中耳炎导致听力丧失。血常规为WBC 5.43×109/L；血小板62×109/L；Hb 142 g/L，RBC 4.87×1012/L。平均血小板体积(MPV) 16.4 fL。血涂片：约88%中性粒细胞的胞质可见有蓝色包涵体(2～5 μm大小)，嗜酸和单核细胞中亦可见。血小板大小不等，大血小板(直径4～7 μm)占血小板11%，巨大血小板(直径>7 μm)占1%。骨髓涂片(见图2)，约87%中性粒细胞的胞质可见蓝色包涵体(2～5 μm大小)，血小板大小不等，大血小板占血小板 15%，巨大血小板占2%。髂前上棘骨穿病理结果提示造血组织增生稍减低，骨髓腔内见部分巨核细胞呈裸核样改变，部分巨核细胞分叶减少，未见明确肿瘤样病变。

注：A中箭头表示中性粒细胞蓝色包涵体；B中箭头表示大血小板和中性粒细胞蓝色包涵体；C中箭头表示嗜酸性粒细胞蓝色包涵体。

图1患者1血细胞内蓝色包涵体(瑞氏-吉姆萨混合染色法，×1 000)

注:A中箭头表示中性粒细胞蓝色包涵体；B中箭头表示巨大血小板蓝色包涵体；C中箭头表示嗜酸性粒细胞蓝色包涵体；D中箭头表示单核细胞蓝色包涵体。

图2患者2血细胞内蓝色包涵体(瑞氏-吉姆萨混合染色法，×1 000)

2 结 果

进一步进行家系调查结果：患者1，对其有血缘关系的亲属(父亲、母亲、兄长、姐姐)，进行了血常规及血涂片观察，未见血小板减少、巨大血小板、中性粒细胞包涵体的存在，家属拒绝行基因检测。可初步排除该家系5个成员患有MHA。患者2，对其有血缘关系的家庭成员(姐姐、妹妹、儿子)进行了血常规及血涂片观察，其中，姐姐有轻微贫血，但无其他异常，三者均无血小板减少、巨大血小板、中性粒细胞包涵体的存在，家属拒绝行基因检测，故初步排除MHA可能。两例均可能为散发病例。

3 讨 论

MYH9基因(MYH9)编码非肌性肌球蛋白重链Ⅱ(NMMHC-Ⅱ)，其异常常导致MHA、Fechtner综合征(FTNS)、Epstein综合征(EPS)和Sebastian综合征(SBS) 等疾病。典型病例具有巨大血小板、血小板减少和中性粒细胞包涵体“三联征”。如本文新报道的2例MHA患者。应与Alport综合征鉴别，两种疾病均可表现视力、听力、肾功能受损，但后者无粒细胞系包涵体。

研究显示MHA患者中性粒细胞异常蓝色包涵体和NMMHC-Ⅱ相关，后者包括NMMHC-ⅡA，NMMHC-ⅡB和NMMHC-ⅡC。 NMMHC-Ⅱ A表达于粒细胞系、淋巴细胞系及巨核细胞系中，血细胞中蓝色包涵体和NMMHC-ⅡA异常聚集、组装导致细胞骨架成分改变相关[2]。在本院发现的2例病例中首次获得在血小板及嗜酸细胞中蓝色包涵体的图片。MHA蓝色包涵体和杜勒氏小体鉴别：前者较大且界限清楚，后者常呈圆形界限不清的云雾状；出现杜勒氏小体时，常伴有中性粒细胞中毒改变及感染等临床症状，一般无巨大血小板的出现，感染控制后杜勒氏小体消失；MHA患者蓝色包涵体为终身存在。在临床诊断中主要使用瑞吉染色初筛，MHA必要时可使用电镜检查及免疫荧光技术。血小板NMMHC-ⅡA可分解ATP产生能量、牵动肌动蛋白，其异常可导致血小板骨架异常，促进未成熟血小板释放入血，导致血小板减少及巨大血小板。大血小板会造成血小板计数假性减低，为避免漏诊，本院建议首次低于80×109者，应进行血涂片复检[3]。此外，MHA患者血小板计数减少需与特发性血小板减少性紫癜(ITP)鉴别，ITP一般MPV值正常，而MHA的MPV值偏大；ITP镜检中性粒细胞无蓝色包涵体，一般有巨核细胞增多伴成熟障碍，且80% ITP患者可检出相关抗体。

回顾目前国内报道病例，共24人，男性患者7人，女性患者16人，5个家系报道[4-7]。其中13人行基因检测，其报道突变位点分别为第17号外显子G2105A、第25号外显子c.3195_c.3215 delCGA GCT CCA GCC CAG ATC GC,T3429G、第30号外显子G/A突变致氨基酸突变D1424N、第38号外显子G5701A、G5521A、第40号外显子T2256C，T3429G、C5797T、5803delG。2011年意大利科学家分析218例MYH9-RD不相关家系，79%的患者突变只影响6个氨基酸残基位点，球状头部的Ser 96(6%)、Arg 702(24%)，螺旋结构域的Arg 1165(9%)、Asp 1424(20%)和Glu 1841(22%)，或尾部螺旋状结构域的Arg 1933(19%)[8-9]，目前已经发现了80个家族基因突变位点[10]。其中头部基因域的突变更易导致严重的巨大血小板减少、早期肾病、感音神经性耳聋，但是粒细胞蓝色包涵体有时不可见[11]。MYH9-RD有35%的散发病例，国内该病例多以散发形式报道，常提示新的突变位点。但是随着此种疾病报道增多，发现不仅相同错义突变可导致不同的病情，同一同义突变也可导致疾病的轻重缓急，而确诊MHA患者也可能基因测序结果未见异常，这提示MYH9基因也许不是致病的唯一基因，其中关系还需要进一步探索。许多MHA患者常患有其他疾病，例如贫血[12]、血液及其他系统恶性肿瘤[13-15]。

国内外文献中提及因误诊使用皮质激素、大量免疫球蛋白及脾切除等治疗对MHA减轻出血及升高血小板均无效，但输注去氨加压素或应用一种人工合成的抗利尿剂衍生物(1-去氨基-8-右旋-精氨酸-加压素，DDAVP)能明显缩短患者出血时间。最近的文献提示使用一种口服非肽类血小板生成素受体激动剂(艾曲波帕)可明显改善血小板减低[16-17]。根据临床经验，长期服用维生素C，可起到一定的预防作用。对于MYH9基因突变导致的肾病综合征的治疗，动物实验研究显示使用坎地沙坦可减轻慢性肾病的进程[18]，但是临床试验还在进一步完善中。