硼替佐米联合化疗对多发性骨髓瘤的治疗效果及对VEGF、IL-6、IL-17的影响

聂丽容 李庆华 梁亮 何红华 马境志

多发性骨髓瘤属于一种恶性浆细胞肿瘤，人体骨髓中的浆细胞病变是引发多发性骨髓瘤的最主要原因[1，2]，目前世界卫生组织将多发性骨髓瘤归为B细胞淋巴瘤的一种。随着社会的不断发展，人口老龄化越来越严重，多发性骨髓的病发率也日趋升高。近年来不少研究发现硼替佐米对治疗多发性骨髓瘤的治疗效果确切，缓解率较高[3]。本文通过对80例多发性骨髓瘤患者进行治疗研究，旨在探究硼替佐米联合化疗对多发性骨髓瘤的治疗效果。

材料与方法

1 研究对象 选取2016年5月～2018年5月于本院接受治疗的80例多发性骨髓瘤患者，分为传统化疗组和硼替佐米组。传统化疗组患者53例，其中男性28例，女性25例，年龄31～89岁，平均（64.4±8.5）岁。硼替佐米组患者27例，其中男性11例，女性16例，年龄30～87岁，平均（63.7±10.2）岁。治疗前两组患者一般资料的差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：选取患者均符合多发性骨髓瘤诊断标准。排除标准：患有其他肿瘤患者，患有免疫性疾病患者。研究对象均签署知情通知书。

2 方法

2.1 治疗及分组：传统化疗组采用常规化疗方案，化疗所用药物：沙利度胺100 mg/d，长春新碱0.5 mg/d，d1～4，阿霉素10 mg/（m2· d）,d1～4，地塞米松静脉滴注或者口服40 mg/d，d1～4、d8～11。硼替佐米组化疗所用药物：沙利度胺100 mg/d，硼替佐米（万珂，BSP Pharmaceuticals S.r.l.生产）1.3 mg/m2静脉注射，d1、d4、d8、d11，阿霉素10 mg/（m2· d）d1～4，地塞米松静脉滴注或者口服40 mg/d，d1～4、d8～11。每4周1个疗程，两组患者均持续治疗4个疗程。

2.2 标本采集：抽取患者清晨空腹静脉血5 mL，冷凝处理后，以3 000 r/min离心，取上层血浆冷冻保存至-70℃冰箱。

2.3 ELISA双抗体夹心法检测VEGF、IL-6、IL-17的表达：将待测标本与酶标记物严格按照ELISA试剂盒说明书的操作步骤，采用比色检测血清VEGF、IL-6、IL-17水平。

2.4 M蛋白、球蛋白、骨髓浆细胞数、血红蛋白检测：使用琼脂糖凝胶电泳检测M蛋白、溴甲酚绿法检测球蛋白表达水平；骨髓穿刺细胞形态学检查骨髓浆细胞数；免疫透射比浊法检测血红蛋白表达。

2.5 疗效评定标准：将两组患者接受治疗后的疗效分为5个标准，分别为完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解、稳定及病情进展。具体评定标准根据文献[4]。2.6 不良反应观察：对80例多发性骨髓瘤患者分别给予用药治疗，对传统化疗组患者和硼替佐米组患者用药后出现的带状疱疹、恶心、乏力等不良反应进行对比分析。

3 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件进行分析处理。计量资料用均数±标准差（ ±s）描述，两组间比较采用配对t检验，多组间比较采用F检验；计数资料采用百分率描述，两组间比较采用卡方检验，参数间相关性采用Pearson相关性分析，P值＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

1 VEGF、IL-6与多发性骨髓瘤患者的临床相关性见表1，VEGF、IL-6的表达水平与多发性骨髓瘤患者骨髓浆细胞水平、疾病分期等因素有关，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 VEGF、IL-6与多发性骨髓瘤患者的临床相关性（ ±s，mg/L）

2 两组患者治疗前后VEGF、IL-6、IL-17表达水平比较见表2，治疗后两组患者VEGF、IL-6、IL-17表达水平低于治疗前；治疗后硼替佐米组患者VEGF、IL-6、IL-17表达水平低于传统化疗组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 两组患者治疗前后各项指标观察见表3，治疗后两组患者M蛋白、骨髓浆细胞数及球蛋白均低于治疗前，血红蛋白高于治疗前；治疗后硼替佐米组患者M蛋白、骨髓浆细胞数及球蛋白低于传统化疗组，血红蛋白高于传统化疗组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组患者治疗前后VEGF、IL-6、IL-17表达水平比较（ ±s，mg/L）

4 两组患者治疗效果比较见表4，硼替佐米组患者的治疗总有效率高于传统化疗组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

5 传统化疗组和硼替佐米组不良反应观察见表5，硼替佐米组患者的治疗总不良反应率低于传统化疗组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。

6 VEGF、IL-6、IL-17水平与治疗反应的相关性研究见表6所示，VEGF、IL-6、IL-17水平与治疗反应成正相关，指标水平升高，说明患者的病情程度越严重，指标水平下降，说明患者病情得到改善。

表3 两组患者治疗前后M蛋白、骨髓浆细胞数、血红蛋白比较（ ±s，mg/L）

表4 两组患者治疗效果比较（n ，%）

表5 两组患者不良反应情况比较（n，%）

表6 VEGF、IL-6、IL-17水平与治疗反应的相关性研究

讨 论

多发性骨髓瘤是一种常见的恶性浆细胞瘤疾病，目前主要治疗手段是化疗，但是对于病情的缓解率相对较低。造血干细胞治疗给患者带来了较好的治疗效果，但是由于患者的供体及年龄等多种因素的限制，使造血干细胞治疗不能普及；而且处于终末期的多发性骨髓瘤患者可能继续浆细胞白血病，严重影响治疗效果，缩短了患者的生存期[5]。

硼替佐米是一种由人工合成的二肽硼酸盐类似物，也是一种可逆性的蛋白酶体抑制剂，抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶的活性[6]。骨髓瘤细胞中的蛋白酶体受到抑制后，可以是IκB和NF-κB相结合，抑制其活性及细胞增殖的相关基因表达[7]。在本文研究中，患者治疗总有效率明显升高，说明硼替佐米能够提高化疗对患者的治疗效果，而且不良反应情况也明显减少，说明硼替佐米具有较高的安全性。顾姗姗[8]在其研究中也指出，化疗与硼替佐米联合治疗多发性骨髓瘤能够提高单独使用化疗的治疗效果，且副作用小，与本文研究结论一致。

VEGF由人体内某些肿瘤细胞分泌产生，在恶性造血系统的疾病发展过程中具有重要作用[9，10]。本研究表明，患者治疗后VEGF水平降低，说明硼替佐米抑制了多发性骨髓瘤细胞的增殖。VEGF会诱导形成IL-6，而IL-6是一种炎症发热反应的重要因子，还可以促使肿瘤细胞的分化增殖[11]。本研究说明硼替佐米可以减少肿瘤细胞的分化增殖。IL-17属于促炎因子，主要是由活化的T细胞分泌形成的炎症细胞因子，在人体机制中可以诱导炎症的发生，达到促进血管新生的作用[12，13]。本研究发现由于硼替佐米经人体吸收后，使得并发部位产生的大量IL-17未能进入血液循环，致使血清中IL-17的表达水平降低。

M蛋白属于免疫球蛋白，浆细胞或B淋巴细胞的恶性增殖会产生大量M蛋白[14，15]，在多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤中表达过高[16]。浆细胞又被称为效应B细胞，浆细胞具有合成、贮存免疫球蛋白的作用，可以参与体液免疫反应[17]。血红蛋白的生理性功能和病理性功能与红细胞的生理及病理性功能是相同的,由蛋白和血红素构成[18，19]。本研究发现，多发性骨髓瘤患者在使用硼替佐米和化疗进行治疗后，M蛋白、骨髓浆细胞数及球蛋白水平含量明显降低，血红蛋白水平升高，说明硼替佐米联合化疗能够有效抑制淋巴瘤细胞的增殖，提高患者的免疫功能，与邵力[20]等研究结果一致。

结论，硼替佐米联合化疗能够抑制患者炎症因子和肿瘤细胞的分化增殖能力，有效改善患者的临床症状，总体治疗效果显著，且具有较高的安全性。