皮肤非典型Spitz肿瘤1例

李玉洁，黄亮亮，李 恒，吕季龙，吴海波

患者男性，25岁，发现右肩部色素性皮损3个月余就诊。患者3个月前无明显诱因右肩部出现黑色丘疹，迅速增长，伴轻度瘙痒，表皮无破溃，家族中无类似疾病史。临床诊断色素痣，行病变切除活检。

病理检查眼观：送检楔形皮肤组织一块，大小0.7 cm×0.4 cm×0.3 cm，见0.4 cm×0.3 cm黑褐色结节状隆起，表面无破溃，周边皮肤呈暗红色。镜检：病变处表皮灶性增生，钉突下延。肿瘤位于表皮和真皮交界处以及真皮层，两侧呈对称性生长，但局部呈哑铃状向下浸润(图1)，未累及皮下脂肪组织。位于表皮和真皮交界处的瘤细胞呈巢团状或散在排列，未见Kamino小体，也未见表皮内瘤细胞播散。瘤细胞以短梭形细胞为主，易见含黑色素细胞，核分裂象不易查见。越往真皮深层瘤细胞以上皮样细胞为主，细胞内黑色素逐渐减少，瘤细胞散在分布于胶原纤维背景内，核分裂象易见，可见个别非典型核分裂象(图2)。上皮样细胞和梭形细胞胞质均丰富红染，核仁较小但易查见。可见少量多核细胞，但细胞异型性小。真皮层炎细胞浸润不明显。肿瘤内不见出血和坏死，也未见脉管和神经侵犯。免疫表型：肿瘤细胞Melan-A(图3)、p16(图4)和S-100蛋白均(+)，CK、HMB-45、ALK、BRAF V600E均(-)，Ki-67增殖指数为5%。

病理诊断：(右肩部)非典型Spitz肿瘤。

讨论随着对Spitz黑色素细胞肿瘤研究的不断深入，发现Spitz肿瘤具有独特的临床、形态学和分子特征，包括良性Spitz痣、恶性Spitz样黑色素瘤以及非典型Spitz肿瘤(atypical Spitz tumor, AST)。AST通常表现为粉红色至黑褐色的丘疹，呈半球形隆起，结节状或息肉状，直径可大于1 cm，较少形成溃疡[1]。Ludgate等[2]报道67例AST的临床特征，发现61%患者为女性，中位发病年龄23.7岁，30%患者位于下肢，28%患者位于头颈部，51%患者无黑色素沉积。AST缺乏一定的对称性，由上皮样细胞、梭形细胞或两者混合组成，呈膨胀性生长方式。细胞内色素较少，有中等至重度细胞异型性，核分裂象常见(每平方毫米2～6个细胞)，可见非典型核分裂象，缺乏成熟现象。向真皮深层及皮下组织浸润性生长，Kamino小体较少存在[3]。AST既可呈表皮增生、真皮表皮交界处痣细胞巢、细胞巢周边裂隙形成等良性Spitz痣的形态学特征，也会出现与恶性黑色素瘤重叠的形态特征，包括有边界不清、形态不对称、核显著异型性、溃疡形成、缺乏成熟现象、真皮深层核分裂象等。目前，对AST的病理诊断仍缺乏明确的组织病理学标准，需综合判断才能做出诊断。免疫组化在AST中的应用尚未得到广泛报道，联合检测p16、HMB-45和Ki-67，有助于鉴别Spitz痣、AST和Spitz样恶性黑色素瘤。Spitz痣通常伴有p16的表达，不表达HMB-45，Ki-67增殖指数较低；Spitz样恶性黑色素瘤可出现p16表达缺失，少数表达HMB-45，Ki-67增殖指数高；AST 的增殖指数可认为位于Spitz痣和Spitz样恶性黑色素瘤之间。p16在伴9p21纯合性缺失的AST中不表达，在伴9p21杂合性缺失的AST中阳性率约66.7%[4]。本例瘤细胞表达p16，推测可能伴有9p21杂合性缺失。Spitz肿瘤常存在多种基因融合，如ROS1、NTRK1、RET、MET和ALK，以及HRAS、BAP1和BRAF等[5]。目前Spitz肿瘤可分为3种分子类型：(1)HRAS基因突变；(2)BAP1基因缺失(常伴有BRAF激活)；(3)激酶融合。

图1 肿瘤细胞局部呈哑铃状向下浸润 图2 真皮内可见个别非典型核分裂象 图3 肿瘤细胞Melan-A呈弥漫阳性，EnVision法 图4 肿瘤细胞p16呈弥漫阳性，EnVision法

鉴别诊断：(1)Spitz痣，好发于儿童和青少年，常见于下肢和躯干，女性多于男性，典型表现为境界清楚的丘疹或结节，形态较对称。镜下可见表皮棘层增厚、痣细胞巢形成，从表皮真皮交界处向下至真皮深层，痣细胞逐渐成熟，痣细胞巢逐渐变小。表皮内可见Kamino小体形成，位于表皮真皮交界处痣细胞巢内常有裂隙形成，痣细胞缺乏异型性和核分裂象。细胞核Ki-67增殖指数较低，通常<2%。比较基因组杂交研究显示，大多数Spitz痣不伴有染色体畸变，位于染色体11p上的HARS基因突变比较常见。(2)Spitz样恶性黑色素瘤，好发于老年患者，病变较大，形态不对称。镜下缺乏巢状结构，表皮内可见广泛的Paget样扩散，缺乏成熟现象。细胞高度异型性，核分裂象多见，核仁大而明显，可形成溃疡及肿瘤性坏死[3]。瘤细胞常HMB-45强阳性，Ki-67增殖指数较高，通常>10%。(3)细胞性蓝痣，常呈哑铃状，由短梭形细胞组成，亦可见上皮样细胞，与AST相似。但细胞性蓝痣位于真皮层，不侵犯表皮，常累及皮下组织，均与AST不同。此外细胞性蓝痣很少出现染色体畸变，亦与AST不同。

治疗及预后：AST预后较好，即使伴有淋巴结转移，也较少发生远处播散，死亡更为罕见。Tlougan等[6]研究显示，在近20 000例患有Spitz痣或非典型Spitz肿瘤的儿童及青少年，仅有2例死亡。其中8例患者伴有区域淋巴结转移，平均随访5年(1～10年)，6例无疾病复发的证据，复发2例中有1例死亡。在另一项长期随访中[2]，57例AST患者进行前哨淋巴结活检，有27例(47%)发生转移，但仅1例复发并死亡。AST发生前哨淋巴结转移并不罕见，但发生广泛转移却非常罕见，因此不建议AST患者行前哨淋巴结活检。本例随访11个月，未见肿瘤复发和转移。目前对于AST的治疗无统一规范，大多数建议完整切除病灶，并进行长期随访。Massi等[3]建议手术切缘距病灶约3.5 mm最为合适，对于形态学类似恶性黑色素瘤的AST，应扩大至1 cm。