乳腺癌中分泌成分的表达及其临床意义

郑桂华，吴雅珣，何 松

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，WHO(2012)乳腺肿瘤分类提出无论是浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma, IDC)还是浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma, ILC)均起源于乳腺终末导管小叶单位(terminal duct lobular unit, TDLU)[1]。因此，WHO(2012)乳腺肿瘤分类中用非特殊型浸润性乳腺癌(invasive breast carcinoma of no special type, IBC-NST)取代了IDC。WHO(2012)乳腺肿瘤分类中仅强调IBC-NST和ILC形态学的不同，却淡化了两者的起源问题。

多聚免疫球蛋白受体(polymeric immunoglobulin receptor, pIgR)由黏膜上皮细胞及外分泌腺上皮细胞合成。pIgR胞外段从细胞膜上切割、脱落形成的可溶性分泌片为分泌成分(secretory component, SC)。乳汁中的免疫球蛋白是通过乳腺腺泡pIgR跨过上皮膜进入外分泌物中，pIgR在腺泡细胞顶端被蛋白酶水解释放出分泌片段进入分泌物中[2]。本文着重探讨与乳腺腺泡功能有关的标志物SC，旨在寻找与乳腺癌分型有关的标志物。

1 材料与方法

1.1 材料收集2010～2012年江苏省南通市肿瘤医院病理科存档的乳腺标本247例，诊断参考WHO(2012)乳腺肿瘤分类，分子分型标准参考2013年St.Gallen专家共识。247例患者均为女性，年龄30～83岁；其中乳腺癌133例，良性乳腺腺泡组织114例。乳腺癌包括ILC 68例(经典型 24例、腺泡型23 例、实性型9 例、多形性12例)，IBC-NST 50例(Ⅰ 级11例、Ⅱ级27例、Ⅲ级12例)，其它特殊类型癌合计15例(伴髓样特征的癌5例、黏液癌6例、浸润性微乳头状癌2例、筛状癌2例)。

1.2 免疫组化免疫组化染色采用SP法，一抗SC(H-300)购自美国 Santa Cruz公司，ER、PR购自北京中杉金桥公司，二抗及DAB试剂盒购自DAKO公司，具体操作步骤严格按试剂盒说明书进行。用已知阳性组织作阳性对照，PBS代替一抗作阴性对照。

1.3 结果判定ER/PR阳性定义：≥1%的肿瘤细胞核染色。SC蛋白阳性信号呈棕黄色或棕褐色，定位于细胞质中。每例均随机观察5个高倍镜视野，用半定量法判定结果，按阳性细胞百分数计分：≤5%为0分，6%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为3分，>75%为4分；按细胞阳性着色强度计分：黄色为1分，棕黄色为2分，棕褐色为3分。两项得分相乘，≥2分为阳性，<2分为阴性。

1.4 统计学分析利用SPSS 17.0软件进行统计学分析，采用Pearson χ2检验或Fisher精确概率检验分析结果。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 SC在良性乳腺腺泡及乳腺癌中的表达114例正常乳腺组织良性腺泡细胞中，SC阳性79例，阴性35例，阳性率为69.3%；而正常乳腺导管上皮仅14例SC阳性。133例乳腺癌组织中，SC阳性30例，阴性103例，阳性率为22.6%。SC在良性乳腺腺泡中的阳性率显著高于乳腺癌组织中的阳性率(P<0.001，表1，图1)。

2.2 SC在不同类型乳腺癌组织中的表达133例乳腺癌组织中ILC 68例，IBC-NST 50例，其它特殊类型的癌15例。SC在ILC、IBC-NST以及其它特殊类型癌中的阳性率分别为27.9%(19/68)、14.0%(7/50)、26.7%(4/15)，SC的阳性率与乳腺癌的类型无显著相关性(P=0.173，表2)。

表1 良性乳腺腺泡及乳腺癌中SC的表达

a为Pearson χ2检验

表2 不同类型乳腺癌中SC的表达

a为Fisher精确概率检验

2.3 SC在IBC-NST中的表达50例IBC-NST中高分化(Ⅰ级)11例，中分化(Ⅱ级)27例，低分化(Ⅲ级)12例；SC在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级中的阳性率分别为9.1%(1/11)、11.1%(3/27)、25%(3/12)，SC阳性率与肿瘤直径、淋巴结转移、组织学分级、TNM分期以及分子分型均无显著相关性(P均>0.05，表3，图2～4)。

表3 IBC-NST中SC的表达与临床病理特征的关系

a为Fisher精确概率检验

2.4 SC在ILC中的表达SC在腺泡型ILC中的阳性率为52.2%(12/23)，在多形性、经典型、实性型中的阳性率分别为25%(3/12)、12.5%(3/24)、11.1%(1/9)；SC的阳性率与ILC的组织学类型(P=0.014)及TNM分期(P=0.004)相关，与肿瘤直径(P=0.128)、淋巴结转移(P=0.595)、分子分型(P=0.082)均无显著相关性(表4，图5～8)。

表4 ILC中SC的表达与临床病理特征的关系

a为Pearson χ2检验；b为Fisher 精确概率检验；c为3例淋巴结转移情况无法评估

2.5 SC与ER、PR表达的相关性50例IBC-NST中ER、PR的阳性率分别为80.0%(40/50)、70.0%(35/50)，SC阳性率与ER、PR的表达状态无关(P均>0.05)；68例ILC中，ER、PR的阳性率分别为64.7%(44/68)、63.2%(43/68)，SC阳性率与ER的表达状态无关(P=0.868)，但与PR的表达相关(P=0.024)，其在PR阳性患者中的阳性率(18.6%，8/43)低于PR阴性患者中的阳性率(44.0%，11/25，表5)。

表5 SC与ER、PR表达的相关性

a为Fisher精确概率检验；b为Pearson χ2检验

3 讨论

近年我国乳腺癌的发病率逐年增加，对女性的生命健康造成严重威胁[3-4]。SC作为pIgR的胞外段部分，其主要功能是介导细胞内多聚免疫球蛋白的转运、参与SIgA形成等[5]。国内外多年来对SC的研究主要集中在SC与肠道、呼吸道等。Liu等[6]发现SIgA、IgA及SC在缺氧早期表达增加，可能保护肺组织免受急性肺损伤的影响，但是在缺氧晚期SIgA、IgA及SC含量显著下降，从而导致肺部免疫异常。SC在免疫相关疾病中的研究较多见，而在肿瘤中的报道较少，且在肿瘤中的表达趋势不一。Papadopoulos等[7]研究发现在子宫内膜增生至上皮内病变的过程中SC表达逐渐增加。有学者发现，肝癌组患者pIgR/SC水平明显高于肝硬化、良性肝占位患者[8]。然而，Bartek等[9]发现SC在乳腺癌中阳性率较低，仅有24%，明显低于良性乳腺组织98.11%。本组发现SC在良性乳腺腺泡组织中阳性率为69.3%，在乳腺癌中阳性率为22.6%，提示SC在良性乳腺腺泡组织中的表达明显高于乳腺癌组织。本组还发现，SC在ILC中的阳性率为27.9%，在IBC-NST和其它少见特殊类型癌中的阳性率分别为14.0%和26.7%，尽管统计学分析显示SC的表达与这三组类型并没有明显的相关性，但从结果中仍可以看出SC在ILC中的表达高于IBC-NST和其它特殊类型癌，差异无统计学意义可能与样本量相对较小有关。进一步分析SC与不同亚型ILC的相关性，结果显示SC在腺泡型ILC中的阳性率为52.2%，明显高于其余三种亚型(多形性25%、经典型12.5%及实性型11.1%)，且差异有统计学意义。研究已证实，乳腺腺泡发育与内分泌水平密切相关[10-11]。因此，本组分析SC与ER、PR之间的相关性。结果显示：SC与IBC-NST患者ER、PR表达状态无关(P均>0.05)，且与ILC患者ER表达状态无关(P=0.868)，但与ILC患者PR表达状态相关(P=0.024)，其在PR阳性患者中的阳性率(18.6%)低于PR阴性患者中的阳性率(44.0%)。

图1 SC在良性乳腺腺泡细胞中高表达，而在正常乳腺导管上皮中不表达，SP法 图2 SC在IBC-NST Ⅰ级中的表达，SP法 图3 SC在IBC-NST Ⅱ级中的表达，SP法 图4 SC在IBC-NST Ⅲ级中的表达，SP法 图5 SC在腺泡型ILC中的表达，SP法 图6 SC在多形性ILC中的表达，SP法 图7 SC在经典型ILC中的表达，SP法 图8 SC在实性型ILC中的表达，SP法

综上所述，本组结果显示SC在正常乳腺组织良性腺泡细胞中高表达，而在正常乳腺导管上皮中偶见局灶表达，且SC在良性乳腺腺泡中的阳性率显著高于癌组织中的阳性率。SC在腺泡型ILC中的阳性率较高，而在多形性、经典型、实性型ILC中的阳性率相对较低。SC在ILC PR阳性患者中的阳性率低于PR阴性患者中的阳性率。