沙格列汀联合缬沙坦对早期2型糖尿病肾病患者炎性指标与肾功能的影响

张彤，凌宏威，应长江，赵越，程雪，韩啸，郭凯，张闫，张梅，李伟

糖尿病肾病(DN)是2型糖尿病的主要微血管并发症之一，是导致终末期肾病(ESRD)的主要原因，占全球所有启动肾脏替代治疗(renal replacement therapy,RRT)患者的1/3[1-2]。DN发病隐匿且进展缓慢，其早期特征是尿中白蛋白轻度增加，逐步进展至大量白蛋白尿及肾小球滤过率下降，最终发展为不可逆的肾功能衰竭[3]。缬沙坦是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，近年来研究显示[4]，其有预防及治疗DN的作用。沙格列汀(saxagliptin)属于二肽基肽酶4(DPP-4)竞争性抑制剂，主要通过抑制促胰岛素激素(GLP-1)和胃肠肽(GIP)的降解而降低血糖[5]。研究结果证实，沙格列汀可以降低2型糖尿病肾病患者尿白蛋白/肌酐(UACR)水平，具有肾脏保护作用[6]。但目前尚未发现二者联合应用的相关报道。现观察沙格列汀联合缬沙坦对早期2型糖尿病肾病患者肾功能及炎性指标的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2017年12月—2018年8月徐州医科大学附属医院内分泌科收治早期2型糖尿病肾病患者108例，采用随机数字表法分为A组和B组，各54例。A组男32例，女22例，年龄22～73(58.12±8.23)岁；糖尿病病程2.6～8.3(5.2±2.3)年。B组男29例，女25例，年龄21～76(57.73±7.84)岁；糖尿病病程2.8～8.9(5.8±2.6)年。见表1。本研究经医院伦理委员会批准,患者及家属对本次研究知情同意且签署同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合1999年世界卫生组织(WHO)T2DM诊断标准；②DN早期分期标准参照Mogensen等[7]DN诊断分期法，3～6个月内收集DN患者3次晨尿标本，3次检测中有2次尿白蛋白排泄率(UAER)稳定在20～200 μg/min(UACR 30～300 mg/g)范围内；③7%<糖化血红蛋白(HbA1c)<9%，既往3个月未使用胰高血糖素样肽-1类似物、二肽基肽酶4抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂治疗者；④近3个月未使用肾毒性药物。(2)排除标准：①1型糖尿病；②排除剧烈运动、高蛋白摄入、泌尿系感染、发热、心力衰竭、未纠正的严重高血压等所致的一过性尿蛋白升高因素；③合并严重感染、恶性肿瘤及心、肝、脑等脏器有严重器质性病变者；④妊娠及哺乳期妇女；⑤不合作者(不按规定配合饮食控制、服药及进行指标检查者)。

1.3 治疗方法 根据患者具体情况制定饮食、控制总热量摄入及适当运动。血压>136/86 mmHg口服钙通道阻滞剂，使血压控制在正常范围内。A组予二甲双胍(格华止，中美上海施贵宝制药有限公司生产)0.5 g口服，每天2次；阿卡波糖(拜糖苹，拜耳医药保健有限公司生产) 50 mg餐时嚼服，每天3次；B组应用二甲双胍同上， 沙格列汀 (安立泽， AstraZeneca Pharmaceuticals LP生产) 5 mg口服，每天1次。2组均予缬沙坦(代文，诺华制药有限公司生产)80 mg口服，每天1次。2组患者均持续治疗12周。

1.4 观测指标与方法 于治疗前及治疗12周后分别采集患者空腹肘静脉血10 ml待测。

1.4.1 血压、血糖及脂质指标检测： 测量2组患者治疗前后的血压[收缩压(SBP)、舒张压(DBP)]，测3次取平均值。采用全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司，日立7600)检测空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；HbA1c由全自动糖化血红蛋白分析仪(瑞士罗氏公司)检测。

1.4.2 肾功能指标检测： 采用全自动生化分析仪(日本奥林巴斯公司，日立7600)检测胱抑素C(CysC)、 肌酐(SCr)；于治疗前及治疗12周后分别在空腹状态下采集患者清晨首次尿标本，用放射免疫法测定尿白蛋白，速率法测定尿肌酐，计算尿白蛋白/肌酐比值(UACR)；计算肾小球滤过率(eGFR)，改良肾脏饮食修正公式(MDRD)[8]：eGFR=175×SCr-1.234×年龄-0.179(女性×0.79)。

1.4.3 炎性指标检测： 采用免疫比浊法(德国西门子BN特定蛋白仪)测定血清hs-CRP，免疫层析法(武汉明德生物科技公司的PCT检测仪)检测血清PCT，试剂盒均购自瑞士罗氏公司；采用ELISA法检测血清IL-6、TNF-ɑ水平，检测过程严格按照检测试剂盒(购自上海科华生物技术有限公司)操作说明进行。

1.4.4 疗效评价标准[9](1)显效：治疗12周后, 炎性因子、血糖、肾功能指标降低>50%；(2)有效：治疗12周后,炎性因子、血糖、肾功能指标降低20%～50%;(3)无效:治疗12周后，炎性因子、血糖、肾功能指标改善不明显,降低<20%。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组临床资料比较 治疗前，2组患者的性别、年龄、糖尿病病程、基础病、合并症、治疗史、家族史、血压、血糖指标、脂质代谢及UACR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 2组患者临床资料比较

2.2 2组疗效比较 治疗12周后B组总有效率为88.9%，显著高于A组的66.7%(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗后疗效比较 [例(%)]

2.3 2组血压、血糖及脂质代谢指标比较 治疗12周后，2组血压均较治疗前明显降低(P<0.01)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；2组FPG、2 hPG、HbA1c水平均较治疗前降低 (P<0.01)，B组较A组下降更明显(P<0.05)；2组TG、LDL-C、HDL-C水平均较治疗前变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

2.4 2组肾功能指标比较 治疗12周后，2组患者UACR水平较治疗前下降(P<0.05)，且B组下降较A组更显著(P<0.01)；B组CysC较治疗前降低(P<0.01)，A组治疗后CysC亦降低，但差异无统计学意义(P>0.05)，B组CysC降低大于A组(P<0.01)； 2组的e-GFR、SCr水平均较治疗前无明显变化(P>0.05)，组间比较差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.5 2组炎性指标比较 治疗12周后，2组患者hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均较治疗前明显降低(P<0.01)；B组hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平低于A组(P<0.01)，见表5。

2.6 2组不良反应发生情况比较 观察期间，2组分别有4例和2例出现轻微胃肠道反应，对症处理后症状缓解。2组均未出现低血糖反应、肝肾功能异常。 A组不良反应发生率为7.41%(4/54)，B组为3.70%(2/54)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.176，P=0.674)。

3 讨 论

DN的发病机制十分复杂，迄今仍未彻底阐明。目前认为与遗传因素、高糖状态下的代谢紊乱、肾血流动力学改变、局部炎性反应及氧化应激等诸多因素有关[10]。研究认为[11-12]，持续存在的慢性微炎性反应在糖尿病肾病进展中发挥着重要作用。减少炎性细胞向肾脏趋化，抑制炎性因子的表达，可以减轻DN[13]。临床研究也显示[14]，DN患者体内TNF-ɑ、IL-6及hs-CRP等炎性因子水平升高，且与尿微量白蛋白排泄率呈正相关。炎性细胞因子(如hs-CRP、TNF-ɑ、IL-6等)可直接破坏肾脏结构并促进上皮向间充质转化的过程，导致细胞外基质积聚，也可引起肾脏血流学改变、血管通透性增强、其他炎性因子产生，从而参与DN的发生与发展[15]。

缬沙坦是血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，主要通过高度选择性竞争AngⅡ受体使RAS系统受到抑制。它可以通过扩张血管，缓解肾小球的高滤过状态，改善肾脏组织的血液循环[16]。同时，缬沙坦还通过抑制肾组织局部炎性因子生成，阻止肾小球细胞增生肥大，延缓肾小球硬化，从而减轻肾损害[4]。沙格列汀是一种强效、选择性的DPP-4抑制剂，国内外研究证实，沙格列汀可显著降低糖尿病肾病患者尿蛋白水平[6,17-18]。其降低尿蛋白的作用机制除与改善血糖水平有关外，还可能与提高GLP-1水平，减轻炎性反应和氧化应激有关[19]。

对于2型糖尿病患者,沙格列汀不论单药使用还是联合使用均可显著改善血糖，且不增加低血糖风险[20]。本研究结果显示，治疗后2组患者的血糖、糖化血红蛋白均较治疗前明显下降，且B组下降更明显。再次证实沙格列汀可以较好地控制血糖，与既往研究结果一致[21]。

表3 2组血压、血糖及脂质代谢指标比较

表4 2组患者治疗前后肾功能指标比较

表5 2组患者治疗前后炎性因子比较

本研究结果显示，治疗后2组患者UACR及血清中hs-CRP、IL-6、TNF-ɑ水平均较治疗前明显降低。其降低UACR水平可能与控制血糖，解除高糖影响及缬沙坦减少肾灌注、减轻炎性反应有关。另外，结果显示，治疗后B组患者UACR、CysC、hs-CRP、IL-6及TNF-ɑ水平明显低于A组，说明沙格列汀与阿卡波糖相比，可以更好地减少尿蛋白，保护肾功能。其降低尿蛋白的机制可能与其较好的控制血糖及抑制炎性反应有关。Matsubara 等[22]研究显示，在人类巨噬细胞培养中，DPP-4 抑制剂可以增加GLP-1 引起的细胞内cAMP水平，通过激活cAMP/Pka通路，抑制c-Jun 氨基末端激酶(JNK)、NF-κB(P65)及Erk-1/2 的磷酸化，从而抑制促炎细胞因子(IL-6、TNF-α)的表达。此外，最近一项动物实验研究表明[5]，沙格列汀可能通过抑制肾小球和肾小管中DPP-4活性来抑制肾脏炎性反应和纤维化相关因子如TNF-ɑ、IL-6、TGF-β等表达，使肾小球硬化和肾脏纤维化减轻，从而改善蛋白尿。除此之外,本结果显示,A、B组治疗方案所产生的不良反应率无显著差异,提示安全性较高。

综上所述，沙格列汀不仅能有效降低血糖，还可以减轻机体内炎性反应，缬沙坦对DN患者亦有肾脏保护作用，沙格列汀联合缬沙坦对早期DN有更好的治疗效果，且安全性好，但是否有其他作用机制还需进一步研究观察。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张彤:提出研究思路、设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;凌宏威、应长江:提出研究思路、数据收集、设计论文框架;赵越、程雪、韩啸、张梅:实施研究过程、资料搜集整理；郭凯、张闫：进行统计分析;李伟:课题设计、论文修改、论文审核