血清YKL-40预测呼吸机相关性肺炎患者28 d病死率的价值

杨庆羚，白小燕，刘诗兰，李文娟，范筱艾，刘波，陈梅，包勇

呼吸机相关性肺炎是指患者经呼吸机治疗后，导致患者肺部新发的肺实质性炎性反应，是使用呼吸机的常见并发症，主要临床症状为咳嗽、咯痰、发热等，致病菌主要为革兰阴性杆菌，主要治疗方式为抗感染及对症支持治疗，呼吸机相关性肺炎可导致患者多器官功能不全，进展快，预后差，发病率和病死率高[1-2]。因此预测呼吸机相关性肺炎的预后对临床治疗有指导意义，也对降低患者病死率有重要意义，目前评价预后的指标主要有血清学指标、影像学指标、病原菌检测等，但特异度和敏感度较差[3-4]。YKL-40是一种分泌性蛋白，研究发现，YKL-40在肺部感染性疾病中表达增加，与中性粒细胞的吞噬作用密切相关，在一定程度上可反映细菌感染的严重程度[4-6]。现分析YKL-40与呼吸机相关性肺炎28 d病死率之间的关系， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2018年1月—2019年4月成都市第五人民医院呼吸科诊治呼吸机相关性肺炎患者134例，以28 d生存情况分为死亡组(n=45)和生存组(n=89)，2组患者性别、血红蛋白、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、氧合指数、基础疾病、合并症等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合呼吸机相关肺炎的诊断标准[1]：撤掉呼吸机≥48 h ，胸部CT显示新的浸润性病灶，加上②～④中至少2项；②支气管内出现脓性分泌物；③外周血白胞计数<4×109/L或>10×109/L；④体温<36℃或>38℃。(2)排除标准：①患者合并肺部肿瘤等；②患者合并医源性感染；③临床资料不完整者；④患者或家属拒绝签署知情同意书。

1.3 观察指标与方法

1.3.1 CPIS评分、APACHE Ⅱ评分和SOFA评分[7-9]：入院当天和第7天由专业人员评估患者病情。APACHE Ⅱ评分主要3部分组成：(1)急性生理改变，主要包括心率、呼吸、动脉压、体温、氧分压、意识障碍、白细胞计数、肌酐、红细胞压积、电解质等,分值越高，代表病情越严重；(2)年龄60～64岁为3分，65～74岁为5分，≥75岁为6分；(3)重要器官功能不全共5分。CPIS评分由气体交换指数、体温、白细胞计数、气道分泌物、分泌物细菌培养、X线表现组成，分值越高，愈合越差。SOFA得分1～2分为器官障碍，≥3分为器官衰竭。

1.3.2 CRP、YKL-40检测：入院当天和第7天清晨空腹抽取患者肘静脉血10 ml，离心取上清液，用酶联免疫吸附法检测血清CRP、YKL-40水平，试剂盒购自上海西塘生物科技有限公司。

1.3.3 血及气管分泌物细菌培养：抽取患者外周静脉血及气管分泌物进行细菌培养。

2 结 果

2.1 2组APACHE Ⅱ、CPIS、SOFA评分比较 死亡组第1、7天APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、CPIS评分均高于生存组(P<0.05)，见表2。

表1 2组患者基线资料比较

2.2 2组CRP、YKL-40水平比较 死亡组第1、7天CRP、YKL-40水平均高于生存组,差异均有统计学意义(P<0.01)， 见表3。

表3 2组患者CRP、YKL-40水平比较

2.3 2组病原菌谱感染率比较 血及气管分泌物细菌培养发现7种病原菌，2组各种细菌感染比率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4 呼吸机相关性肺炎近期死亡危险因素分析

2.4.1 单因素分析：呼吸机相关性肺炎近期死亡与第7天APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、YKL-40呈正相关，与年龄、BMI、第1天YKL-40、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、CRP、细菌感染比率、CPIS评分不相关，见表5。

2.4.2 各因素对呼吸机相关性肺炎患者28 d病死率的预测价值分析： ROC曲线显示，YKL-40(第7天)预测呼吸机相关性肺炎短期病死率的临界值为18.78 ng/ml，ROC曲线下面积为0.934，95%CI0.889～0.979，P=0.000，APACHE Ⅱ评分(第7天)预测呼吸机相关性肺炎短期病死率的临界值为19.69分，ROC曲线下面积为0.892，95%CI0.830～0.954，P=0.004；SOFA评分(第7天)预测呼吸机相关性肺炎短期病死率的临界值为18.76分，ROC曲线下面积为0.812，95%CI0.737～0.886，P=0.004，见表6、图1。

表5 呼吸机相关性肺炎近期死亡单因素相关性分析

表6 各因素对呼吸机相关性肺炎患者28 d病死率的预测价值分析

3 讨 论

呼吸机相关性肺炎是呼吸机治疗的常见并发症之一，主要危险因素包括宿主因素和医疗环境因素，其中宿主因素有性别、高龄等，医疗环境因素有医源性损伤、长期胃肠外营养等，主要发病机制为口咽部和外界环境中的致病微生物通过呼吸机的侵入性装置进入肺部，并且侵入装置损伤患者的黏膜及气道纤毛，使肺部感染的机会增大，感染程度加重，易并发感染性休克、脓毒血症、多器官功能衰竭等，病死率高达15%～40%，对患者的健康造成威胁[10-12]。所以早期对患者病情进行评估在呼吸机相关性肺炎的治疗中发挥重要作用，本研究探讨了相关指标对呼吸机相关性肺炎结局的预测价值，为临床治疗提供参考。

`表2 2组患者APACHE Ⅱ、CPIS、SOFA评分比较分)

表4 2组患者病原菌谱感染率比较 [例(%)]

图1 呼吸机相关性肺炎近期死亡的ROC曲线

YKL-40又称人软骨蛋白39，主要在软骨细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞中表达，研究发现，YKL-40在免疫防御、抗感染、促进组织修复过程中发挥重要作用，不仅在肺炎患者中表达增加，还与肺炎的严重程度有关，YKL-40的高表达预示肺部感染严重，且易反复发作[13-15]。APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、CPIS评分是目前用于评价疾病严重程度的重要指标，APACHE Ⅱ评分兼顾了既往身体状况和生理学指标等，评分越高，预后越差，CPIS评分结合临床症状和实验室检查，是多用于反映疾病严重程度的实验室指标之一。SOFA评分可反映机体多系统的功能状况和疾病严重程度，对肺炎的严重程度有评估价值[16]。研究结果显示，呼吸机相关性肺炎近期死亡与第7天YKL-40、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分呈正相关，与年龄、BMI、第1天APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、YKL-40、CRP、细菌感染率、CPIS不相关。研究发现YKL-40在人体免疫中起着重要的作用，具有诱导免疫球蛋白、激活树突状细胞和巨噬细胞、提高抗原敏感性的作用，还可通过多种细胞因子通路抑制炎性细胞的凋亡，与肺炎发生具有明显相关性。YKL-40通过MAPK、NF-κB途径诱导支气管上皮产生IL-8，而IL-8能够作用于支气管平滑肌，使平滑肌细胞出现增殖和迁移，参与肺部反复感染过程。田梅等[17]研究发现，YKL-40蛋白高表达提示全身炎性反应和重症肺炎，对肺炎的预后和复发有预测价值。张永芳等[18]通过对复发性肺炎患儿的研究发现，YKL-40蛋白与复发性肺炎体内免疫反应和炎性反应异常激活有关。

YKL-40蛋白主要通过细胞因子途径和MAPK调节免疫，促使免疫因子释放，抑制免疫细胞凋亡，增强机体对炎性反应的抵抗能力，炎性反应越重，其表达水平越高，呼吸机相关性肺炎患者体内YKL-40蛋白高表达的相关机制尚不明确，目前认为可能与肺炎患者感染的严重程度有关，YKL-40蛋白高表达提示呼吸机相关性肺炎预后不佳[13，19]。进一步研究发现，YKL-40蛋白的表达水平对呼吸机相关性肺炎28 d的生存情况有较好的预测价值，特异度和敏感度较高。

综上，YKL-40蛋白是呼吸机相关性肺炎患者预后的危险因素，可作为评估预后的参考指标，当血清中YKL-40蛋白水平>18.78 ng/ml时，提示患者预后不佳，应该采取积极的治疗措施。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

杨庆羚、白小燕：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；刘诗兰、李文娟：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;范筱艾、刘波：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;陈梅：进行统计学分析;包勇：课题设计，论文撰写