不同剂量经皮雌激素对中重度宫腔粘连术后预后影响的研究

潘嘉佳，郑小冬，沈晓露，潘嫱微，何海珍，徐芳，余彩茶，凌思思

(温州市人民医院，温州 325000)

宫腔粘连(intrauterine adhesinon，IUA)又称Asherman综合征。近年来，随着宫腔侵入性操作、各种生殖道感染的增多以及宫腔镜技术的发展普及，IUA的发病率及检出率逐年上升。文献报道流产后宫腔粘连发病率可高达19.1%，且与刮宫次数呈正相关关系[1]。中重度IUA已成为继发不孕的主要病因，严重影响妇女的生殖健康。目前，宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervical resection of adhesion，TCRA)是治疗IUA的首选治疗方法[2]。然而，手术创面在愈合时往往会形成纤维性瘢痕，造成再次宫腔粘连。预防TCRA术后再粘连是IUA治疗的一部分，亦是目前临床关注的热点问题。2017年美国妇科腹腔镜协会(American Association of Gynecologic Laparoscopists，AAGL)指南[3]建议使用雌激素加或不加孕激素进行术后激素治疗，但没有说明使用的雌激素剂量。因此，TCRA术后雌激素的给药方案尚无统一标准。目前对于口服雌激素的研究很多，临床疗效得到普遍认可。但部分患者口服雌激素过程中因出现药物性肝损害而停止使用，经皮雌激素可以避免了肝脏首过效应而受到青睐。而应用经皮雌激素对于预防粘连复发的研究报道较少，具体用药剂量也仍存争议。本研究比较分析不同剂量的经皮雌激素对于IUA术后患者的治疗效果和预后，寻求安全有效的用药方案，以期为预防中重度宫腔粘连TCRA术后再粘连提供临床参考。

资料和方法

一、研究对象

2017年5月至2019年5月我院收治的宫腔粘连患者。

纳入标准：根据中国宫腔粘连诊断分级评分标准[4]诊断中重度IUA；年龄≥18周岁，≤40周岁；有宫腔镜下宫腔粘连分离术指征且无手术禁忌；研究前6个月内未使用过宫内节育器；肝肾功能和凝血功能检查正常；心电图检查未见有临床意义的异常。

排除标准：既往有手术治疗宫腔粘连史或生殖道畸形，如子宫纵膈等；绝经患者；合并有其他生殖系统疾病如肿瘤、感染和结核；合并心、肝、肾、脑、肺等重要脏器或血液系统疾病；怀疑或已知患有激素依赖性肿瘤、乳腺癌、血栓栓塞性疾病、妊娠期等；未确诊的阴道出血；有血栓性疾病史、家族史或血栓形成高危因素者；正在接受肝酶诱导剂或者抑制剂者；未控制的高血压、糖尿病者等存在雌孕激素慎用或禁忌情况。

在研究时段内共收治了IUA患者1 317例，其中初次接受宫腔镜下机械性宫腔粘连分离术治疗且由同一位经验丰富主任医师主持的中重度宫腔粘连患者共299例。为了提高分组研究显著性检验可靠性，每组样本量至少50例，最好超过100例，但限于我院资源和研究周期，符合本研究纳入标准和排除标准的246例患者知情同意加入本研究。采用随机数字表分组法将患者分配到不同的术后用药组：试验组A(经皮雌激素5 g组)，试验组B(经皮雌激素10 g组)，对照组(口服雌激素组)。本研究经医院伦理委员会审查通过；所有患者均签署知情同意书。

二、治疗方法

1.术前准备：记录受试者年龄、月经经量、生育史、既往妊娠史、既往刮宫史等；进行术前评估：纳入本试验的受试者在第1个月经周期前一周期增殖晚期(月经第11-14天)分别来院行B超检查子宫内膜厚度；闭经患者不受限制；第1个月经周期月经干净后来医院就诊，查血常规、肝肾功能、血脂、凝血功能，符合标准及不符合排除标准的对象签署知情同意书，同时行阴道准备。

2.手术方法及术后常规处理：所有手术均由同一位经验丰富的妇科主任医师实施，使用同一型号的宫腔镜设备，机器设置数据保持一致。行静脉全麻，在B超监视下行宫腔镜下机械性宫腔粘连分解术，按照常规流程进行。术后常规给予透明质酸钠，术后放置Foley双腔导尿管或COOK球囊，球囊内注液3～4 ml，留置时间5～7 d，预防性使用抗生素3 d。

3.术后用药方案：宫腔镜手术当月月经周期(第1个月经周期)第5天开始用药。试验组A给予17-β雌二醇凝胶(爱斯妥，法杏，比利时)2.5 g×1计量尺/次，外涂，2次/d；试验组B给予17-β雌二醇凝胶爱斯妥2.5 g×2计量尺/次，外涂，2次/d；对照组给予戊酸雌二醇(补佳乐，拜耳，德国)片2 mg/d，口服，2次/d。每一周期使用21 d，后10 d加用地屈孕酮片(达芙通，雅培，荷兰)10 mg，口服，1次/d。同样方法使用3周期。

经皮雌激素具体使用方法：温水洗净肘窝和周围皮肤，根据包装内卡尺定量后，将药物均匀涂抹在肘窝处，按摩2 min至药物充分吸收。

停药指标：中重度血脂异常、肝功异常；恶心呕吐影响生活者；出现严重皮肤过敏反应者。

4.术后随访：第2个月经周期再进行宫腔镜检查评估宫腔情况，部分患者因各种原因推迟至第3、4或者5周期再次行宫腔镜探查，行宫腔形状疗效评定，宫腔粘连诊断分级评分；发现粘连复发者再次行TCRA术；3周期用药结束后再次B超检查子宫内膜厚度；第4个周期月经干净后来院复查凝血功能、肝肾功能及血脂全套。剔除随访过程中失去联系者及配合不理想的患者。

5.疗效评估：(1)子宫内膜厚度：B超沿中间矢状面显示子宫剖面，测定垂直于中线反射波的子宫前后肌层与内膜交界面的最大距离，连续测量3次并取平均值。比较术前及3周期用药结束后患者增殖晚期子宫内膜厚度。(2)月经恢复疗效评定标准：治愈(月经恢复正常)、好转(较术前经量增多，但未达正常水平)、无效(月经与术前相比无明显改善)。月经改善包括治愈和好转。(3)宫腔形态疗效评定标准：治愈(宫腔形态正常，宫腔镜下见双侧输卵管开口)、好转(宫腔形态基本正常，宫腔镜下未见一侧或双侧输卵管开放)、无效(术后宫腔再粘连，需行二次手术治疗)。有效包括治愈和好转。

6.安全性评估：不良事件/不良反应发生率；凝血功能检查、肝功能检查及血脂全套各指标术前及3周期用药结束后变化。

三、观察指标

记录放置球囊类型及放置球囊天数、宫腔镜检查时间、宫腔粘连诊断分级评分、术前和治疗后增殖晚期内膜厚度；观察患者月经恢复情况、宫腔形态恢复情况及治疗过程中不良反应发生情况。

四、统计学方法

结 果

一、临床资料总体情况

共246名符合纳入标准的患者知情同意加入研究，随机分组后，每组82例。对照组因恶心、呕吐反应明显退出1例，失访1例；试验组A和B各失访2例，最后每组80例。

240例患者年龄(31.76±5.34)岁(19～45岁)；产次0～3次，中位产次1次；流产次数0～8次，中位流产次数2次；就诊原因均为经量减少、闭经、不孕等；术前内膜厚度(5.04±2.34)mm(1～13 mm)。3组患者年龄、生产次数、流产次数、术后球囊放置天数比较均无统计学差异(P>0.05)；球囊放置类型、粘连程度及再次宫腔镜探查时间构成比均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般临床资料[(-±s)，P50(P25，P75)，n(%)]

二、治疗前后子宫内膜厚度和宫腔探查分级评分

1.子宫内膜厚度：3组患者间术前增值晚期子宫内膜厚度无统计学差异(F=0.907，P=0.405)；3组患者治疗后子宫内膜厚度均较术前显著增厚(P<0.01)，且3组间有统计学差异(F=8.677，P=0.000)，试验组B内膜厚度较对照组显著增加(P<0.01)(表2)。

2.宫腔探查分级评分：3组患者间首次宫腔探查分级评分无统计学差异(χ2=1.928，P=0.381)；3组患者再次探查宫腔分级评分均较首次探查显著下降(P<0.01)，且3组间有统计学差异(χ2=7.716，P=0.021)，试验组B评分显著低于其他两组(P<0.01)(表2)。

表2 不同方案治疗前后患者子宫内膜厚度及宫腔粘连诊断分级评分[(-±s)，P50(P25，P75)]

注：与同组术前/初次探查比较，*P<0.01；与对照组比较，#P<0.01；与试验组A比较，†P<0.01

三、治疗后月经及宫腔形态恢复情况

1.月经恢复情况：试验组A月经改善率(治愈+好转)88.75%(71/80)，试验组B月经改善率97.50%(78/80)，对照组月经改善率93.75%(75/80)；试验组B月经改善率高于试验组A和对照组，但无统计学差异(χ2=4.995，P=0.084)(表3)。

2.宫腔恢复情况：试验组A有效率(治愈+好转)71.25%(57/80)，试验组B有效率83.75%(67/80)，对照组有效率81.25%(65/80)；3组间有效率无统计学差异(χ2=4.183，P=0.124)(表3)。

表3 术后月经恢复情况及宫腔形态情况[n(%)]

四、宫腔镜术后患者的一般情况

3组患者均成功完成手术，无子宫穿孔、破裂，无邻近组织的热损伤等并发症，术中、术后生命体征平稳。

五、治疗过程中不良反应发生情况比较

用药后3组患者均未出现肾功能损伤和血栓形成；3组患者术前和术后用药后凝血指标、血脂均无明显异常。术后用药后，试验组A和组B各1例谷丙转氨酶轻度升高，均<100 U/L；对照组(补佳乐组)谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶升高6例，其中2例高于100 U/L，最高159 U/L，1例术后胆红素偏高，升高至28.0 μmol/L；试验组肝功能异常率为1.25%(2/160)，显著低于对照组肝功能异常率8.75%(7/80)，具有统计学意义(χ2=7.782，P=0.020)。

讨 论

严重IUA术后容易再次发生宫腔粘连，如何预防 TCRA 术后再粘连是保证手术疗效的关键。目前临床上防止粘连复发普遍采用的措施为子宫腔隔离屏障方法，即在内膜修复的重要时期(损伤早期)隔离子宫腔创面，尽量避免创面纤维组织形成。另一方面，良好的内膜修复再生可以根本上促进IUA患者的受孕能力，也是提高IUA治疗效果的重要举措[5]。经过国内外大量的临床研究证实雌激素在子宫内膜中的修复作用。Johary等[6]进行荟萃分析，认为TCRA术后使用雌激素预防再粘连明确有效。Liu等[7]研究显示术后应用雌激素是影响宫腔镜宫腔粘连分离术临床疗效的独立因素。使用雌激素的原由是其可以增加残存内膜细胞的增殖能力，促进内膜上皮化，这一过程使无正常子宫内膜组织覆盖的基底层组织得到修复。目前使用雌激素的具体方案仍未得到统一，尤其在治疗剂量的选择方面尚未达成共识。

目前IUA术后雌激素的应用还是以口服为主，但口服雌激素存在生物利用度低，肝功能异常患者不建议使用，同时发现雌激素可能会导致一些不利的危险因素，如血脂代谢异常和凝血功能障碍[8]。经皮雌二醇凝胶主要成分为17β-雌二醇，为天然雌激素，其经皮给药吸收约为用药剂量的10%，一计量尺，即2.5 g凝胶，相当于吸收1 500 μg的雌二醇，药物在表皮角质层有短暂的贮存。经皮雌二醇凝胶具有吸收好、生物利用度高、使用方便的特点，且避免了肝脏首过效应，减轻口服雌激素的副作用。已有研究[9-10]显示：生殖领域内膜准备中采用经皮途径雌激素，临床疗效等到了肯定，且显著减少了用药持续时间或用药总量；同时显示经皮雌二醇凝胶组的血清E2水平升高更为理想。最近也有研究[11]认为雌二醇凝胶治疗后更接近育龄期妇女E2和E1的比例。因此，经皮雌激素在需要雌激素治疗的各领域中的应用成为研究热点。

目前国内对经皮雌激素用于IUA患者TCRA术后的研究较少。池余刚等[12]按照美国生育协会(American Fertility Society，AFS)分类评分标准诊断的48例中重度宫腔粘连患者，采用前瞻性单盲随机方法，TCRA术后使用雌二醇凝胶经皮给药，5 g/d，每天2次，连续治疗1月，显示经皮和口服雌激素均可以显著改善患者术后子宫内膜厚度情况，从而增加月经量；认为经皮雌二醇凝胶应用于中、重度IUA术后辅助治疗，有效、方便且副作用少，但该研究中研究对象例数不多，可靠性受到一定影响，需要通过增加病例数行进一步研究。何萍等[11]研究同样采用AFS分类标准，中、重度 IUA 患者TCRA术后使用雌二醇凝胶(72例)经皮给药，每天10 g，分2次周期给药，以口服补佳乐(64例)每天6 mg为对照组，结果显示经皮雌二醇凝胶组血清雌二醇浓度波动小，而且可增加IUA患者术后子宫内膜厚度，且经皮途径雌二醇具有使用方便、不良反应小的特点。2017年《雌二醇凝胶临床应用指导建议》[13]提出其可应用于宫腔粘连术后需要雌激素支持内膜生长的患者。本研究采用中国的IUA分级评分标准诊断中重度IUA，选择两种剂量经皮雌激素(5 g/d和10 g/d)，TCRA术后连续使用3周期，以口服雌激素补佳乐2 mg/次，2次/d为对照组；每组80例，治疗前一般临床资料、增值晚期子宫内膜厚度和宫腔探查分级评分差异均无统计学意义，具有可比性；三组治疗后子宫内膜厚度改善，宫腔探查分级评分下降，且具有统计学意义(P<0.01)，显示不同给药方式包括经皮给药可以促进子宫内膜修复，改善中重度IUA的预后，结果与其他研究[11-12]相似。

回顾已有文献，雌激素应用中、重度宫腔粘连患者的剂量差异很大，从每日2 mg雌二醇或等效激素至12 mg雌二醇，大多数研究采用口服雌激素，剂量选择争议较大。部分临床资料显示，中小剂量的雌激素治疗中重度宫腔粘连预后欠佳，大剂量的雌激素具有更好的效果。Myers等[14]研究显示，IUA患者术后采用雌激素的剂量明显大于生理水平，将更有助于修复残存的子宫内膜。颜艳等[15]对60例IUA患者行TCRA术后辅助雌激素序贯孕激素治疗患者进行回顾性研究，根据使用雌激素的剂量分为高剂量组(12 mg/d)和低剂量组(4 mg/d)，结果显示总有效率高剂量组显著高于低剂量组，差异有统计学意义(P<0.05)。但也有研究认为大剂量雌激素预防再粘连效果不肯定。最近有一随机对照研究[16]，中重度IUA患者行TCRA术后，根据采用雌激素的剂量分为低剂量组(雌二醇2 mg)和高剂量组(雌二醇6 mg)，评价不同剂量雌激素的治疗效果，比较两组TCRA术前后的月经情况和AFS评分，差异均无统计学意义，此项研究显示术后辅助使用高剂量雌激素并没有得到更大的益处。另一项随机对照研究[17]探讨不同水平雌激素(戊酸雌二醇4 mg/d、8 mg/d和12 mg/d)对于中重度IUA患者的治疗效果，在中度IUA患者中，8 mg/d组和12 mg/d组与4 mg/d组相比较，在改善月经情况、促进宫腔形态恢复及增加子宫内膜厚度方面具有显著优势，而8 mg/d组和12 mg/d组之间比较无统计学差异；而在重度IUA患者中，三组间各指标均无统计学差异。结果显示不同水平雌激素辅助治疗IUA患者的效果与粘连程度有关；在中度IUA患者中，适当加大雌激素的剂量可以增加治疗的临床效果，但是剂量越大，用药风险越大；而在重度IUA患者中，增加雌激素剂量未能增加治疗的临床效果。Liu等[18]回顾性分析了中重度IUA患者TRCA术后两种剂量的戊酸雌二醇口服(10 mg/d和4 mg/d)效果，结果显示两组AFS评分无明显差异，不支持IUA患者术后使用大剂量雌激素。大剂量雌激素的临床效果有待进一步证实，而且应用高剂量雌激素，会增加药物副作用的发生，包括促进血栓形成、增加乳腺病变的发生，从而影响患者的身心健康。目前临床上多主张使用中小剂量雌激素。2015年中华医学会《宫腔粘连临床诊疗专家共识》[4]指出，IUA患者行TCRA术后应用雌激素预防再次粘连的推荐剂量为2～4 mg/d，并且建议联合使用其他方法以提高IUA的治疗效果。

不同剂量雌激素用于IUA术后的研究结果不一致，可能与目前不同研究采用不同种类的IUA分级评分标准，以致各研究间的诊断标准不一致而缺乏可比性。本研究同时进一步分析研究不同剂量经皮雌激素的临床效果，结果显示发现10 g剂量组雌二醇凝胶治疗后子宫内膜厚度较口服组增加，分级评分较口服组下降，而5 g剂量组的效果和口服组无明显差异；不同剂量经皮雌激素之间效果比较，子宫内膜厚度、月经恢复和宫腔形态恢复差异不明显，而分级评分有明显下降。本研究采用的是中国IUA分级评分标准，纳入与治疗结局密切相关的临床指标，包括粘连范围、粘连性质、输卵管开口状态、子宫内膜厚度(增殖晚期)、月经状态、既往妊娠史和刮宫史，总体对预后的预测价值更大。10 g雌二醇凝胶相当于6 mg补佳乐片，属中等剂量；结果显示10 g经皮雌激素较5 g可以降低分级评分，对于提高妊娠率和活胎率，临床应用有更大的价值。

本研究也比较了不同药物的不良反应发生情况，试验组A和B各有1例肝功能轻度异常，不影响药物的使用，肝功能异常发生率为1.25%(2/160)，属于少见，低于对照组发生率(8.75%，7/80)，且对照组2例为中度肝功能异常。三组均未发生明显的血脂、凝血功能异常，显示经皮雌激素使用是安全的，特别对肝功能异常或合并慢性肝病患者，经皮雌激素的应用价值更大。

综上所述，本研究通过随机对照前瞻性研究，确认经皮雌二醇用于中重度IUA术后辅助治疗的有效性和安全性，且较大剂量方案的临床应用具有更大的价值。但本研究限于研究周期限制，随访时间短，最终未深入研究是否增加妊娠率和活胎率，往后将继续增加样本和延长随访年限，进一步评价经皮雌激素的对IUA患者妊娠等预后的影响。