甲状腺球蛋白抗体及基础TSH对IVF/ICSI妊娠结局的影响

资料与方法

一、研究对象及分组

回顾性分析2016年9月至2017年12月期间在河南省人民医院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET助孕治疗的1 083例不孕症患者的临床资料。

纳入标准：(1)首次行IVF/ICSI-ET治疗；(2)既往无其他甲状腺疾病，助孕前3个月内血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)2.0～4.4 pmol/L、血清游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)0.93～1.7 pmol/L、TSH 0.27～4.2 mIU/L，水平均在正常范围内；(3)新鲜胚胎移植周期；(4)采用标准长方案促排卵。排除标准：(1)女方子宫畸形、宫腔黏连、子宫内膜异位症者；(2)双方染色体异常者；(3)供卵助孕患者；(4)TPO-Ab阳性者。

根据血清TSH和TG-Ab水平不同将纳入研究的患者分为4组：A组(0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L，TG-Ab阴性，n=649)；B组(0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L，TG-Ab阳性，n=24)；C组(2.5 mIU/L≤TSH<4.2 mIU/L，TG-Ab阴性，n=378)；D组(2.5 mIU/L≤TSH<4.2 mIU/L，TG-Ab阳性，n=32)。以TG-Ab水平≥115 IU/ml时判断为TG-Ab阳性，否则为阴性。

二、助孕治疗

纳入患者在行IVF-ET助孕前常规体检。采用标准长方案进行COS，当B超显示有3个以上直径≥18 mm的卵泡时，结合血清雌二醇(E2)、孕酮(P)等水平，适时给予HCG(珠海丽珠制药)4 000～10 000 U肌肉注射，36～37 h后在阴道超声引导下取卵。常规行IVF/ICSI和体外培养。取卵当天精卵受精并进行体外培养，3 d后进行胚胎评分，选择1～2枚可利用胚胎进行胚胎移植，移植术后14 d查血HCG水平，移植术后28 d、35 d行B超监测孕囊位置和胎心情况，出生后随访妊娠结局。

三、观察指标及判断标准

主要观察指标为：获卵数、平均移植胚胎数、移植日内膜厚度、受精率、种植率、临床妊娠率、双胎率、早期流产率和活产率。生化妊娠率=生化妊娠周期数/移植周期数×100%；临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；早期流产率=早期流产周期数/临床妊娠周期数×100%；活产率=分娩活婴的周期数/移植周期数×100%。

判断标准：生化妊娠为移植术后14 d血β-HCG≥50 U/L，且28 d阴道B超检查未见孕囊者；临床妊娠为移植后28 d阴道B超检查可见宫腔内孕囊者；早期流产为移植后阴道B超检查提示宫腔内有孕囊但在妊娠12周内无胎心或者胎心搏动停止。

四、统计学分析

结果

一、4组患者基本资料比较

本研究共纳入患者1 083例。4组患者的年龄、不孕年限、体重指数(BMI)、基础FSH、基础LH、基础E2、基础TSH、抗苗勒管激素(AMH)、基础窦卵泡数(AFC)等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。4组患者的TSH水平比较有显著性差异(P<0.05)，两两比较发现，C、D两组分别显著高于A、B两组(P<0.05)，但A、B组之间和C、D组之间比较无显著性差异(P>0.05)(表1)。

二、4组患者促排卵相关指标比较

4组患者的Gn总剂量、Gn天数、获卵数、平均移植胚胎数等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 患者一般资料比较(-±s)

注：4组间整体比较，*P<0.05；与A、B组比较，#P<0.05

表2 患者促排卵相关指标比较(-±s)

三、4组患者临床妊娠结局比较

4组患者的ICSI周期率、受精率、种植率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率、双胎率及活产率比较无显著性差异(P>0.05)；D组患者种植率、临床妊娠率、活产率略低于A、B、C三组，ICSI周期率略高于A、B、C三组，但差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 患者临床妊娠结局比较(%)

讨论

一、TSH对患者IVF/ICSI-ET妊娠结局的影响

TSH能直接影响甲状腺激素水平，从而影响甲状腺功能。甲状腺激素可通过垂体-甲状腺轴及甲状腺受体影响生殖系统功能，甲状腺功能异常者，血清TSH水平亦常处于异常状态。目前研究普遍认为甲状腺功能低下患者妊娠流产率升高，临床妊娠率降低[3-4]。但对于三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素、TSH均在正常范围内的患者的妊娠结局，特别是该类不孕症患者行IVF助孕后的妊娠结局仍有争议。曾湘晖等[5]研究发现当bTSH水平>3.5 mIU/L时，不孕症患者IVF助孕后流产率升高，活产率、种植率降低。因此，建议临床上应关注IVF/ICSI治疗前患者的甲状腺功能变化。国外亦有研究建议不孕症患者IVF前应将TSH控制在2.5 mIU/L以下，避免不孕症患者接受IVF治疗前血清TSH>2.5 mIU/L时流产率增高，妊娠率及新生儿出生体重降低[6]。而刘蓉等[7]研究认为基础甲状腺功能在正常范围内并不影响IVF结局，IVF助孕前TSH在2.5～4.2 mIU/L时并不增加早期自然流产率，也不影响新生儿出生体重。本研究中A、C两组患者一般资料和临床妊娠结局均无显著性差异，可见在ATA阴性时，血清TSH在2.5～4.2 mIU/L之间并不明显影响不孕症患者行IVF/ICSI助孕的临床妊娠率和胎儿出生率等妊娠结局，这与国外一些研究[8-10]结果一致。

二、TG-Ab对IVF/ICSI患者妊娠结局的影响

甲状腺激素的合成需要过氧化物酶和甲状腺球蛋白的参与，ATA可能会影响甲状腺激素的合成，诱导慢性淋巴细胞病变，最终导致甲状腺功能的破坏和丧失。ATA阳性可能通过影响自身免疫影响妊娠，也可能通过影响甲状腺功能影响妊娠和造成妊娠丢失。近年来一些研究显示ATA阳性组流产率增高、活产率下降、临床妊娠率下降[11-13]，然而他们未区分TPO-Ab和TG-Ab对妊娠结果的影响。Busnelli等[14]通过Meta分析探讨ATA对IVF/ICSI助孕结局的影响发现，ATA阳性影响IVF/ICSI的流产率和出生率，其纳入的12篇文章中，5篇单独分析了TPO-Ab阳性对妊娠结局的影响，另7篇文献未区分TPO-Ab和TG-Ab。因此，本研究排除了TPO-Ab阳性的患者，旨在单独分析TG-Ab联合TSH水平对患者助孕结局的影响。

Chen等[15]分析ATA对IVF/ICSI助孕患者的妊娠结局发现，TG-Ab阳性不影响患者的妊娠结局。有学者提出ATA阳性患者随年龄增加而增多，因此妊娠丢失风险的增加也可能是年龄因素混淆造成的假象[11]。本研究中D组患者年龄与A、B、C三组并无显著性差异，排除了年龄因素的干扰。当0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L、TG-Ab阳性时对IVF/ICSI患者妊娠结局无明显影响；TSH在2.5～4.2 mIU/L之间、TG-Ab阳性患者的种植率、临床妊娠率和活产率有下降趋势，但尚无统计学差异，可能与样本量小有关。美国甲状腺协会建议对ATA阳性患者应给予小剂量甲状腺素，把TSH水平控制在2.5 mIU/L以下，有助于提高患者的临床妊娠结局[16]，这与本研究中TG-Ab阳性、0.3 mIU/L≤TSH<2.5 mIU/L患者(B组)的妊娠结局相似。本研究中TSH在2.5～4.2 mIU/L之间、TG-Ab阳性组(D组)的ICSI周期率略高于其它3组，但因本研究未分析患者助孕病因，因此不能排除男方不育因素所致。

目前单独研究TG-Ab对IVF助孕影响的文献较少，而且本研究缺乏甲状腺激素治疗后患者资料的收集，临床上对于该类患者该如何干预仍需大样本、多中心、前瞻性研究进一步验证。本研究有个别患者基础FSH和AMH资料缺失，但缺失量少于总样本量的5%，并不影响对本研究结果的分析；研究纳入的为IVF新鲜周期第1移植周期的患者资料，排除了反复种植失败患者的干扰。但不孕症患者病因复杂，本研究未区分病因进行分类分析，可能存在不同病因对妊娠结局影响的干扰。

综上，当甲状腺功能正常、血清TSH水平在2.5～4.2 mIU/L之间时，TG-Ab阳性患者的种植率、临床妊娠率和活产率有下降趋势。临床上对于该类人群，是否需要给予小剂量甲状腺激素干预，控制血清TSH水平至2.5 mIU/L以下，以改善妊娠结局，仍需要大样本的前瞻性研究进一步探讨验证。