Miyaura 硼化反应法合成4-氰基苯硼酸

2020-04-20纪海健白雪峰

化学与粘合 2020年1期

纪海健，白雪峰

（黑龙江省科学院石油化学研究院，黑龙江哈尔滨150040）

前言

4- 氰基苯硼酸是一种重要的化工原料，与新戊二醇、1,3- 丙二醇等二元醇反应生成的4- 氰基苯硼酸二醇酯是医药、显示材料合成中的重要中间体。以氰基苯硼酸为探针，还可以对尿液中微量葡萄糖的特异性进行检测[1，2]。

由于4- 氰基溴苯含有活泼的氰基，采用有机锂试剂法和格氏试剂法均不能制备4- 氰基苯硼酸。Miyaura 硼化反应是在钯催化剂的存在下，芳基或烯基卤化物或三氟磺酸酯衍生物与联二硼酸频哪醇酯发生偶联反应来制备相应的硼酸频哪醇酯的一类反应。该反应具有条件温和，无需低温隔氧隔水，且官能团容忍度较好的特点，在一定程度上弥补了使用活性较高的格氏试剂和锂试剂来制备此类化合物时的不足。允许反应物含有氰基、硝基、氨基、羟基、酯基或羰基等基团，可以从取代芳基卤化物一步制备芳基硼酸酯[3～6]。

本文以4- 氰基溴苯为原料，联二硼酸频哪醇酯（B2Pin2）为硼化剂，通过Miyaura 硼化反应在温和的反应条件下制备了4- 氰基苯硼酸，研究了不同催化剂和碱对产品收率的影响，并对制得的产品进行了分析和表征。

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

红外分析（FT-IR）和核磁共振分析（NMR）分别在德国Bruker 公司生产的VECTOR-22 型红外光仪和AV300 型核磁共振仪上完成；组分分析在美国戴安公司生产的DIONEX P680 型高效液相色谱仪上完成。4- 氰基溴苯（CP）由北京偶合科技有限公司提供，1,1'- 二（二苯膦基）二茂铁二氯化钯（II）[PdCl2（dppf）］（CP）和联二硼酸频哪醇酯（B2Pin2）由百灵威科技有限公司提供。

1.2 4- 氰基苯硼酸合成路线

1.2.1 4- 氰基苯硼酸频哪醇酯的合成

氮气保护下，在250mL 三口圆底烧瓶中依次加入：4-BrC6H4CN（1.90g，10.40mmol），B2Pin2（2.90g，11.44mmol），K（OAc）2（3.06g，31.20mmol），PdCl2（dppf）（0.24g,0.32mmol,3mol%），DMF（50mL），然后置于85℃的油浴中，反应5h，冷却至室温加入75mL 水产生灰色沉淀，过滤水洗干燥。将得到的灰色沉淀溶于50mL乙酸乙酯。然后过滤除去不溶物，收集滤液，旋转蒸发除去溶剂，干燥得白色粉末0.78g；第一次过滤所得母液用75mL 乙酸乙酯萃取，有机层水洗（50mL×2）然后用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得白色粉末0.12g。合并两次所得白色粉末2.00g，收率84.03%。

1.2.2 4- 氰基苯硼酸的合成

化合物3（2.00g，8.73mmol）和NaIO4（5.60g，26.19mmol）加入到四氢呋喃（40mL）和水（10mL）的混合溶液中，室温下反应30min，加入1mol/L 的HCl水溶液（6.10mL），继续反应2.5h，减压蒸出大部分四氢呋喃，乙酸乙酯（10mL×3）萃取，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，得到粗产物经过柱层析分离提纯，以石油醚/乙酸乙酯（5∶1,v/v）为洗脱剂得产物0.96g，收率75.00%，白色固体，

1.3 4- 氰基苯硼酸的表征

4- 氰基溴苯和4- 氰基苯硼酸的FT-IR 分析结果见图1，4- 氰基苯硼酸的NMR 分析结果见图2。

图1 4-氰基溴苯和4-氰基苯硼酸的红外谱图Fig.1 The FTIR spectra of 4-cyanobromobenzene and 4-cyanophenylboronic acid

由图1 可知，在4- 氰基苯硼酸的红外谱图中3346.07～3514.25cm-1出现的较宽吸收峰归属为缔合O-H 的伸缩振动；2225.30cm-1归属为氰基的伸缩振动；1557.49cm-1，1610.66cm-1归属为苯环上C=C 的伸缩振动；1348.28cm-1处出现的吸收峰归属于B-O 键的伸缩振动。

图2 4-氰基苯硼酸的1H 核磁谱图Fig.2 The 1H NMR spectra of 4-cyanophenylboronic acid

由图2 可知，1H NMR（400MHz，CDCl3）: δppm 7.85（d，J=6.79Hz，1H），7.46（t，J=7.51，7.51Hz，1H），7.26（s，1H），7.12-6.86（m，1H），6.15（s，1H），5.97（s，1H），3.92（s，1H），1.59（s，1H）。

从以上FT-IR 和1HNMR 表征结果可知，合成的产品为4- 氰基苯硼酸。

2 结果与讨论

2.1 催化剂对产物收率的影响

以DMF 为溶剂，反应温度为85℃，B2Pin2（1.1equiv），4-BrC6H4CN（1.0equiv），KOAc（3.0equiv），分别以PdCl2（dppf）、Pd（OAc）2和Pd（PPh3）4为催化剂，加入量为3mol%，反应时间5h，考察了三种催化剂对底物的催化效果，如表1 所示。

表1 不同的催化剂对产物收率的影响Table 1 The effect of different catalysts on the yield

由表1 可知，三种催化剂对同一底物的收率的影响差别不大，本实验选用PdCl2（dppf）是由于其对空气不敏感，易于保存。

2.2 碱对产物收率的影响

以DMF 为溶剂，在反应温度85℃，B2Pin2（1.1equiv），4-BrC6H4CN（1.0equiv），PdCl2（dppf）（3mol%），分别以Et3N、K3PO4和KOAc 为碱，加入量为3.0equiv，反应时间为5h，考察了三种碱对底物的催化效果，如表2 所示。

表2 不同的碱对产物收率的影响Table 2 The effect of different bases on the yield

由表2 可知：三种碱中，使用Et3N 时，反应收率较低，而使用KOAc 时，产物的收率比较高。这是由于卤代芳烃与Pd（0）氧化加成后，与1mol 的碱生成有机钯氢氧化物中间物种，取代了键极性相对弱的Pd-X 键，这种含强极性键Pd-O 的中间物种具有较强的亲电性；另1mol 的碱与芳基硼酸生成四价硼酸盐中间物种，具有较强的富电性，有利于阴离子向Ar-Pd-OH 的金属中心迁移，以上这两方面协同作用形成的有机钯络合物经还原消除生成芳基偶联产物。催化偶联循环中四价硼酸盐中间物种主要通过碱金属离子的模板效应实现向金属中心迁移，阳离子的大小是模板效应的关键，碱性强弱直接影响反应程度，碱性越强，反应速率越快，收率越高。Et3N是有机碱，无阳离子，且碱性比较弱，反应收率较低，KOAc 中阳离子比较大，碱性比较强，产物收率高。