基于真实世界的慢性肾脏病1—4期病程进展影响因素研究

李星锐，崔伟锋，华 琼，唐桂军，张艳燕

（1.河南省中医药研究院附属医院，郑州 450004；2.河南医学高等专科学校，郑州 451191）

慢性肾脏病（Chronic kidney disease,CKD）[1]为各种原因引起的肾脏结构和功能障碍（肾脏损害病史≥3个月），包括肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）正常或不正常的病理损伤、血液或尿液成分异常，及影像学检查异常；或不明原因的GFR下降（＜60 mL·min-1）超过3个月，是进展性疾病,病程长且具有不可逆性，有心肺、骨骼、皮肤、内分泌、血液、消化、神经等系统的并发症，严重危害人类健康。CKD进入终末期肾病（End-stage renal disease,ESRD）之前的阶段主要治疗目标是最大限度地控制原发病，延缓肾功能进展、改善临床症状、防治并发症。目前，针对慢性肾脏病1—4期人群的相关研究多为横断面调查，国内针对慢性肾脏病1—4期人群建立的队列研究来评估发生“终点事件”影响因素的研究较少。真实世界研究（Real world study,RWS）是在临床实际状态，应用临床数据开展的研究。RWS的本质是基于临床数据，以患者为核心，开放设计，复杂干预，受试对象范围广，海量数据动态产生的研究模式[2]。笔者针对慢性肾脏病1—4期人群进行前瞻性队列研究，分析该人群“终点事件”的发病状况及其影响因素。报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择 2015 年 7月-2018 年7月河南省中医药研究院就诊的慢性肾脏病1—4期成年人群450例，男221例（49.1%），女229例（50.9%）；年龄最大者75岁，最小者22岁，平均年龄为（48.35±17.67）岁。原发性肾小球疾病265例，糖尿病肾病83例，高血压肾病67例，系统性红斑狼疮性肾病13例，间质性肾病11例，梗阻性肾病3例，多囊肾2例，其他6例；患者有肝炎病史25例（5.6%），曾经或正在吸烟33例（7.3%），曾有酗酒史18例（4.0%）。均符合慢性肾脏病1—4期纳入标准。

1.2 纳入标准 1）符合慢性肾脏病1—4期[1]的诊断标准；2）未行血液透析治疗；3）就诊时至少服用过1次中药；4）年龄＞18岁，性别不限；5）本人或家属愿意接受现场随访者。

1.3 排除标准 1）合并有严重心、脑血管系统疾病及过敏体质或对本药过敏者；2）恶性肿瘤、进入ESRD、肝硬化、重度心力衰竭者；3）妊娠或哺乳期妇女；4）伴有重度抑郁以及精神分裂症等严重精神病者；5）对调查者的提问不能正确理解、正常应答者。

1.4 研究方法 采用前瞻性队列研究设计。从我院选取450例依从性好的慢性肾脏病1—4期门诊病例，采用现场随访方式，调查患者性别、年龄、体质量、生活习惯、病程、原发病、蛋白尿、肌酐、服药情况、终点事件发生情况以及影响终点事件发生的危险因素等。

1.5 终点事件的定义 1）eGFR较基线下降≥25%，且GFR分期改变；2）CKD快速进展：eGFR下降速率持续＞每年5 mL·min-1；3）蛋白尿分期升级；4）由慢性肾脏病1—4期进展到5期；5）进入规律肾脏替代治疗（腹膜透析/血液透析）；6）死亡。

1.5 统计学方法 采用EpiData 3.1软件双录入数据，统计分析用SAS 9.1。定性资料用率或构成比表示，定量资料用均数±标准差（±s）表示，研究人群的人口学特征、影响终点事件的危险因素情况分析采用两独立样本的t检验、CMH 检验或χ2检验。以是否发生终点事件（否=0，是=1）为因变量，以人口学特征、生活方式、服药等因素为自变量，首先采用单因素分析发生终点事件的影响因素，再根据单因素分析的相关危险因素进行多因素筛选，自变量进行Cox回归分析，P＜0.05的危险因素纳入方程。回归分析前对多分类变量进行虚拟变量转换，缺失值连续变量用均数填补，分类变量用众数填补。以上均为双侧检验，检验水准为α=0.05，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 慢性肾脏病1—4期人群进入终点事件分析 本研究共入组450例慢性肾脏病1—4期患者，50例进入终点事件。见表1。

表1 随访终点事件分布

2.2 Cox回归分析

2.2.1 全部终点事件的单因素Cox回归分析 本研究病例数有限，且终点事件发生人数较少，故在保证一定统计效能的情况下，能对终点事件和发生时间进行预测分析的变量较少，因此进行变量筛选，寻找与终点事件和发生时间联系紧密的变量进行预测分析。对450例患者使用了Cox回归的单因素分析，能同时兼顾是否发生终点事件以及相应的时间，定义结局事件为全部终点事件，探索各个因素与全部终点事件的关系是否密切。

2.2.1.1 一般资料的单因素Cox回归分析 一般资料包括年龄、性别、起始症状、病程、高血压病史、糖尿病病史、肝炎病史、吸烟史、酗酒史等方面，对各个变量进行Cox回归单因素分析，探索各变量与终点事件的关联是否密切。见表2。

表2 一般资料的单因素Cox回归分析结果

结果发现：年龄是一项危险因素，基线年龄每增加一岁，CKD患者出现病情进展的可能性增加到1.027倍。患者起病时有高血压、疲倦乏力、视物模糊、畏寒肢冷、肢体困重、浮肿都会增加CKD患者发生全部终点事件的可能性（分别是没有上述症状的3.09倍、2.75倍、13.63倍、4.57倍、4.02倍和3.77倍）。而发生终点事件组与未发生终点事件组，性别、病程、糖尿病病史、肝炎病史、吸烟史、饮酒史无明显差异。

2.2.1.2 实验室检查的单因素Cox回归分析 实验室包括尿蛋白定量、肾功能（尿素氮、eGFR、血尿酸）、血红蛋白）、血脂（总胆固醇、三酰甘油）、血糖、电解质（血钾、血钠、血钙、血磷）等方面。见表3。

表3 实验室检查的单因素Cox回归分析结果

结果发现：病程中出现尿素氮、尿蛋白、高尿酸血症、高磷血症，都会增加CKD患者发生全部终点事件的可能性（分别是未出现指标异常患者的1.12倍、1.26倍、1.13倍、8.4倍和3.73倍）。总胆固醇、三酰甘油、血糖、低钙血症发生终点和未发生终点患者均无统计学差异。CKD患者服用中药是一项保护性指标，并且服用中药每增加1年，出现全部终点事件的可能性降为上一疗程的0.81倍。使用CKD-EPI公式计算出的基线eGFR、血红蛋白、二氧化碳结合率HR及95%可信区间的上下限均＜1，考虑当这两个指标数值越大时，经过一样的时间后发生终点事件的可能性越小。

2.2.2 全部终点事件的多因素Cox回归分析 根据单因素分析的结果，多个因素会影响CKD患者出现病情进展。因考虑基线血压对慢性肾脏病的影响，选择单因素Cox回归分析中有意义的影响因素和基线血压，与全部终点事件进行多因素Cox回归分析，探索综合作用下，对终点事件有影响作用的因素。P＜0.05认为该因素对结局有影响作用。见表4。

表4 终点事件的多因素Cox回归分析

该方程整体χ2得分为110.22（P＜0.05），方程拟合成功。方程的结果表明，病程中出现尿蛋白增高、高磷血症会影响CKD患者的病情进展。病程中出现尿蛋白增高、高磷血症是一项危险因素，会导致CKD患者发生全部终点事件的可能性增加至6.45倍、3.05倍；病程每增加1年、发生全部终点事件的风险增加1.08倍。病程中出现血红蛋白、基线GFR、累计服药时间是保护性因素，随着血红蛋白或基线GFR的升高，发现终点事件的发生风险降低；累计服药时间每增加1年，发生总体终点事件风险降低0.86倍。

3 讨论

真实世界研究比RCT模式研究更适合用于中医疗效评价中，应增加真实世界研究在中医临床疗效评价中的应用[3-5]。真实世界研究尊重了患者的价值，提高了患者的依从性与临床的可操作性，比较适合中医辨证论治的临床疗效评价，值得深入探讨研究[6]。因此，RWS研究模式适合中医药临床疗效评价和影响因素的分析，越来越多的被应用于中医临床研究[7]。

本研究采用真实世界的前瞻性中医临床研究，利用Cox比例风险模型对影响慢性肾脏病进展的危险因素进行回归分析，为慢性肾脏病的综合性治疗提供参考。通过分析，发现蛋白尿、贫血、高磷血症、病程是影响慢性肾脏病进展的重要危险因素，提示中医药在临床治疗慢性肾脏病时，应积极控制蛋白尿、贫血、高磷血症等并发症，延缓慢性肾脏病的进展；病程与慢性肾脏病进展呈正相关，提示慢性肾脏病是不可逆因素，随着时间推移，病情会逐年进展。基线肾小球滤过率和服用中药时间是慢性肾脏病进展的保护性因素，说明慢性肾脏病要早发现、早治疗，同时也说明了中医药治疗的有效性和中西医结合治疗的科学性。因此，应针对危险因素加强慢性肾脏病1—4期人群疾病进展的监测和干预。

本研究只是我院局部慢性肾脏病1—4期成人人群的数据资料，病例数据有限，进入终点事件相对较少，限制了对一部分影响因素的分层分析，结果可能有所偏颇，只能在一定程度上反应慢性肾脏病1—4期的影响因素，为慢性肾脏病1—4期治疗提供参考。随着大数据的到来，慢性肾脏病数据的不断完善，为进一步对其影响因素和疗效评价的分层分析提供条件，形成更为优化的中医临床循证数据。