克唑替尼相关食管溃疡的药学服务

戎佩佩，刘虹

克唑替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，可抑制间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK），肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR/c-MET）和c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROSproto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1）等信号通路，是晚期ALK阳性或ROS1阳性非小细胞肺癌病人的标准一线治疗方案［1］。克唑替尼在其Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究中均表现出良好的耐受性，主要不良反应为视力障碍（71%）、腹泻（61%）和水肿（49%）［2］。本研究报道了国内首例克唑替尼相关食管溃疡的发生原因及处理方案，为临床药师开展相关药学实践提供参考。

1 病例分析

女，64岁，无吸烟史。2017年因体检发现左肺占位，活检示肺腺癌，遂行左肺全切术，术后行4周期辅助化疗。病人3个月前复查胸CT提示进展，入武汉大学人民医院治疗。因纵隔淋巴结肿大压迫食管、气管，病人自觉吞咽不畅且伴咳嗽不适、间断气喘。入院行左颈淋巴结穿刺活检，免疫组化提示ALK阳性，开始服用克唑替尼胶囊（Pfizer Ltd，生产批号X65349，规格250 mg×60粒/瓶），250 mg，每12小时一次。用药3周后，病人诉气喘等症状稍有缓解，但同时出现烧心不适。行上消化道碘水造影未见明显器质性改变。胃镜提示：食管距门齿25 cm至齿状线上方可见多条纵行黏膜缺损，长径大于5 mm，相互融合，范围大于食管环周3/4。病人否认既往存在胃食管反流等消化道基础疾病，排除其他合并用药后（见表1），参照国家药品不良反应监测中心评分法，认为其食管溃疡症状可能系病人服用克唑替尼所致。停药3 d后，病人诉烧心症状好转。改为剂量减半服药（250 mg，每天），3 d后再次出现烧心症状，后换用塞瑞替尼（450 mg，每天一次），病人未再出现不适，出院后继续服用塞瑞替尼。

表1 肺全切术后肺癌病人除克唑替尼外的合并用药情况

2 讨论

2.1 病人出现食管溃疡的原因分析 食管溃疡的常见症状包括胸骨后疼痛或烧心、吞咽痛。与典型的反流性食管炎病人常具有的持续性反流症状所不同的是，药物性食管溃疡病人的胸部症状一般为突然发作［3］。多种药物可引起食管溃疡，包括阿仑膦酸钠［4］、多西环素［5］、非甾体抗炎药［6］、茶碱［7］、氯化钾［8］、克林霉素［9］等。溃疡部位常见于食管生理性狭窄或病理性狭窄部位，最常见的损伤部位接近于主动脉弓水平，这是因为该部位受到了主动脉弓的压迫，因此食管的生理性蠕动频率下降。一般而言，药物相关食管溃疡可因病人的服药习惯而加重，如饮水量过少或服药后立即平卧等［10］。药师认为，以下几种危险因素共同导致该病人出现药物相关食管溃疡，包括病人生理状况、病人服药习惯、药物作用机制等。首先，该病人食管受损部位与纵膈淋巴结肿大部位处于同一水平位置，考虑食管可能受到纵膈淋巴结的压迫而出现食管狭窄和蠕动减少，从而使胶囊的转运受到延迟，进而导致局部药物浓度增加和不良反应加剧。其次，病人服药时饮水量不足（约20 mL），且服药后立即平卧也可能增加药物与食管的接触。Park J等［11］报道了两例克唑替尼相关食管溃疡，均在足量饮水和站立服药后未再出现食管溃疡症状。此外，已有研究表明，非甾体抗炎药可通过下调肝细胞生长因子受体HGFR/C-MET信号通路，减少溃疡诱导的食管上皮细胞增殖来延迟食管溃疡愈合［12］。药师认为，克唑替尼作为HGFR/CMET通路的抑制剂，很可能通过下调该通路抑制了食管上皮细胞对溃疡面的修复。当病人停药后，随着抑制作用的解除，黏膜得到修复，症状得到缓解。

2.2 克唑替尼相关食管溃疡的处理措施 药师向病人强调口服克唑替尼后大量饮水（超过200 mL）的重要性，并向病人强调服药后应保持上半身直立30 min以上。但由于该病人纵膈淋巴结压迫食管的症状难以在短时间内缓解，存在食管溃疡复发的可能，因此药师在对病人进行用药教育的同时，也向医师提出了备选方案。

2.2.1 减量方案 减量是处理药品不良反应的常见措施。在前瞻性研究中，当服用吉非替尼的病人出现严重药品不良反应而减量给药时，低剂量组（250 mg，隔日一次）病人的中位无进展生存期（11.8个月）甚至明显高于标准剂量组（9.9个月），中位生存期（32.7个月）也明显高于标准剂量组（25.3个月）［13］。这提示我们，当病人因出现药品不良反应而需要降低给药剂量时，减量给药不一定会减少病人获益。克唑替尼在体内主要经CYP3A4代谢，且为P糖蛋白（P-gp）的底物。因此克唑替尼的血药浓度可能受到CYP3A4酶活性和ABCB1单核苷酸多态性的影响。药师参考Micromedex和Lexicomp两大数据库，排除该病人因药物相互作用导致血药浓度升高的可能。已有研究发现，全TT型（1236TT-2677TT-3435TT）ABCB1多态性位点病人具有显著升高的AUC0-24和Cmax水平，以及严重的不良反应［14］，或可采取减量方式给药。尽管该病人未行药物代谢酶和药物转运体基因检测，但因该病人减半剂量给药3 d后，再次出现烧心症状，药师认为，如进一步减小剂量可能对病人的治疗结局产生不利影响，遂向医师提出了换药方案。

2.2.2 换药方案 阿来替尼是继克唑替尼和塞瑞替尼之后第三个在国内上市的口服ALK抑制剂，其靶点包括ALK重排和RET重排，但不包括C-MET和ROS1重排［15］。ALEX研究表明，相较于克唑替尼，阿来替尼用于未经治疗的ALK阳性非小细胞肺癌病人可明显改善中位无进展生存期［（34.8比10.9）个月］［16］。因此，NCCN指南专家组推荐将阿来替尼作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌病人的首选一线方案［1］。塞瑞替尼亦为NCCN指南推荐用于ALK阳性晚期非小细胞肺癌病人的一线可选药物之一，且其靶点包括ALK重排和ROS1重排，不包括C-MET重排［17］，目前亦未见塞瑞替尼相关食管溃疡的报道。药师认为，由于阿来替尼和塞瑞替尼对C-MET通路无抑制作用，换用阿来替尼或塞瑞替尼可作为该病人食管溃疡复发的处理措施。在经济性方面，克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼目前均无仿制药面世，虽然基于国外数据，使用阿来替尼更具成本效果优势［18］，但随着克唑替尼和塞瑞替尼被纳入国家基本医疗保险目录乙类范围之中，对于本病人而言，选择塞瑞替尼更具有经济学优势。

3 小结

靶向药物的药品不良反应与临床疗效之间的相关性较为复杂。一方面不良反应的发生与药物作用机制密切相关，有时可以是该药物临床有效性的标志物［19］。另一方面部分不良反应使病人难以耐受治疗，需要用减量、换药、纠正服药方法等措施进行干预。临床药师应在实践中加强对不良反应处理经验的积累，认识到哪些不良反应是仅在治疗早期出现的，哪些是伴随治疗而持续加重的，哪些是可通过常规方法控制的，哪些存在致死性风险的，从而找到应对不良反应的最佳策略，服务于临床。