利拉鲁肽对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血糖、血脂水平的影响

刘素青

(郸城县人民医院 内分泌科，河南 周口 477150)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是临床最为常见的糖尿病类型，T2DM患者胰岛素分泌功能并未完全丧失，但存在胰岛素利用障碍，是一种胰岛素相对缺乏状态[1]。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种应激性肝损伤，是指除去酒精和其他明确致肝损伤因素引发的肝细胞内脂肪大量堆积。随着临床研究的不断深入，T2DM与NAFLD之间的关系也受到越来越多临床工作者关注，NAFLD的发生与胰岛素抵抗存在密切联系，而T2DM患者多存在不同程度的胰岛素抵抗，故T2DM患者NAFLD发生风险会明显升高[2]。积极控制血糖、缓解胰岛素抵抗问题对T2DM并发NAFLD患者的临床治疗是十分必要的。利拉鲁肽是目前临床应用较广的降糖药物，此次研究以2017年1月至2018年6月郸城县人民医院收治的102例T2DM并发NAFLD患者为研究对象，探讨利拉鲁肽治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料使用随机数表法将2017年1月至2018年6月郸城县人民医院收治的102例T2DM并发NAFLD患者分为对照组和观察组，各51例。其中对照组男28例，女23例，年龄37～69岁，平均(54.27±6.94)岁，病程1～6 a，平均(3.04±0.74)a。观察组男27例，女24例，年龄36～71岁，平均(54.43±6.78)岁，病程1～7 a，平均(3.11±0.81)a。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 纳入标准(1)T2DM诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中临床诊断标准[3]，FBG≥7.0 mmol·L-1，口服葡萄糖耐量试验显示口服75 g葡萄糖2 h后血糖≥11.1 mmol·L-1；(2)NAFLD诊断符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2018年更新版)》中关于NAFLD的诊断标准[4]，且经影像学检查确诊；(3)患者及其家属签署知情同意书；(4)治疗依从性良好。

1.3 排除标准(1)临床资料不全；(2)存在病毒性肝炎、药物性肝损伤、自身免疫性肝病、肝硬化、肝癌等其他类型肝病；(3)严重心肺功能不全；(4)每日酒精摄入量>20 g(女性)或40 g(男性)；(5)其他内分泌疾病；(6)糖尿病急性并发症；(7)入组前3个月内出现过心脑血管事件；(8)精神障碍；(9)妊娠期、哺乳期女性；(10)药物滥用史；(11)药物过敏；(12)恶性肿瘤。

1.4 治疗方法两组患者入组后均接受护肝、纠正饮食等常规治疗，对照组在常规治疗基础上加服二甲双胍(石家庄市华新药业有限责任公司，国药准字H20060164)治疗，药物初始用量为每次0.5 g，每日1次，随餐服用，3周内逐渐增加药物用量至每次0.5 g，每日3次，并维持用药。研究组患者在二甲双胍治疗的基础上加用利拉鲁肽(Novo Nordisk A/S，国药准字J20160037)，初始剂量为每次0.6 mg，每日1次，皮下注射，2周后加量至每次1.2 mg，每日1次，继续用药2周后调整药物用量至每次1.8 mg，每日1次。治疗期间停用其他降糖药物，连续用药12周。

1.5 观察指标检测两组治疗前后空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、餐后2 h血糖(two hours postprandial blood glucose，2 h PG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)等血糖指标水平；依据治疗前后空腹血胰岛素(fasting blood insulin，FINS)水平计算胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR)和胰岛β-细胞功能指数(homeostasis model assessment-β，HOMA-β)，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5，HOMA-β= 20×FINS /(FBG-3.5)；取两组患者治疗前后空腹静脉血，检测三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)等血脂水平指标；两组患者治疗前后均行B超检查，评估其脂肪肝严重程度，轻度脂肪肝：近场回声增强，远场回声衰减不明显，肝内管状结构可见；中度脂肪肝：前场回声增强，后场回声衰减，管状结构模糊；重度脂肪肝：前场回声增强，后场回声衰减，管状结构无法分辨。

2 结果

2.1 治疗前后血糖指标水平比较两组治疗前FBG、2 h PG、HbA1c水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组FBG、2 h PG、HbA1c水平低于治疗前，且观察组治疗后FBG、2 h PG、HbA1c水平低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血糖指标水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05；FBG—空腹血糖；2 h PG—餐后2 h血糖；HbA1c—糖化血红蛋白。

2.2 治疗前后胰岛素敏感性比较两组治疗前HOMA-IR、HOMA-β水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)；治疗后两组HOMA-IR水平低于治疗前，HOMA-β水平高于治疗前，且观察组治疗后HOMA-IR水平低于对照组，HOMA-β水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后HOMA-IR和HOMA-β水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05；HOMA-IR—胰岛素抵抗指数；HOMA-β—胰岛β-细胞功能指数。

2.3 治疗前后血脂水平比较两组治疗前TG、TC、LDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组TG、TC、LDL-C水平低于治疗前，且观察组治疗后TG、TC、LDL-C水平低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

2.4 治疗前后脂肪肝严重程度比较两组治疗前后脂肪肝严重程度分级差异无统计学意义(z=0.383，P=0.702)；治疗后观察组脂肪肝严重程度低于对照组，差异有统计学意义(z=2.101，P=0.036)。见表4。

表3 两组治疗前后血脂水平比较

注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与对照组治疗后比较，bP<0.05；TG—三酰甘油；TC—总胆固醇；LDL-C—低密度脂蛋白。

表4 两组治疗前后脂肪肝严重程度比较[n(%)]

3 讨论

随着近些年生活、饮食习惯不断改变，T2DM和NAFLD发病率在不断上升，且患者发病年龄在不断降低，现已成影响全球居民生活质量的重要因素。现代医学研究显示胰岛素抵抗与T2DM、NAFLD的发生存在密切联系，且T2DM与NAFLD会相互促进，NAFLD患者多存在不同程度的脂质代谢功能紊乱，大量甘油三脂解离形成的游离脂肪酸会引发胰岛素抵抗，从而诱使T2DM[5]。T2DM患者高血糖状态亦会进一步加重胰岛素抵抗，从而降低肝脏细胞分解脂肪能力，导致大量脂肪淤积在肝脏，最终导致NAFLD患者病情加重，如不及时控制还会引发肝功能损伤、肝脏纤维化、肝硬化甚至肝癌[6]。

控制血糖、血脂水平，改善胰岛素抵抗问题是治疗T2DM并发NAFLD的关键，但目前仍无治疗该病的特异性药物，二甲双胍是临床治疗糖尿病的常用药物，其主要通过降低肝糖异生和促进外周葡萄糖利用来发挥降糖作用。研究结果显示，二甲双胍可直接抑制二磷酸鸟苷合成，还可提高还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和磷酸腺苷依赖的蛋白激酶水平，从而抑制糖异生[7]。研究结果显示，二甲双胍用于T2DM合并NAFLD的治疗亦有一定效果，相较于单纯接受运动疗法的对照组，加服二甲双胍观察组患者血清炎性因子、肝功能以及肝纤维化指标水平较低[8]。此次研究结果显示，接受二甲双胍治疗的对照组治疗后血糖、血脂指标水平均低治疗前，这进一步证实二甲双胍可有效改善T2DM并发NAFLD患者血糖血脂水平。但加用利拉鲁肽治疗的观察组治疗后FBG、2 h PG、HbA1c等血糖指标以及TG、TC、LDL-C等血脂指标水平均低于仅接受二甲双胍治疗的对照组，且观察组治疗后HOMA-IR水平低于A组，而HOMA-β水平较高，这表明观察组患者治疗后胰岛素敏感性高于对照组，提示加用利拉鲁肽可有效提高T2DM并发NAFLD的临床治疗效果。利拉鲁肽是一种新型降糖药物，其药物实质为人胰高糖素样肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)类似物，GLP-1可通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，激活胰岛素基因转录，提高胰岛β细胞胰岛素合成、分泌能力，不仅如此，GLP-1还可延缓胃排空，降低糖尿病患者食欲，对降低患者体质量亦有一定帮助[9]。利拉鲁肽和二甲双胍均有较好的降糖效果，但两种药物作用机制和作用位点不同，故两者联用可增强降糖、调脂作用，且利拉鲁肽能促进β细胞分化，提高胰岛素合成与分泌，可从根本缓解T2DM并发NAFLD患者的胰岛素抵抗问题，从而加快患者康复。

综上所述，利拉鲁肽可有效改善T2DM并发NAFLD患者血糖、血脂水平，且能提高机体对胰岛素的敏感性，可在临床推广。