活血化瘀类中药制剂联合依帕司他治疗糖尿病周围神经病变疗效系统评价

买娟娟，韩 莉，李玲玉，梁玉清，陈 伊

(1.暨南大学 中医学院，广东 广州 510632；2.暨南大学附属第一医院，广东 广州 510632)

糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的慢性并发症之一，糖尿病病程10年时，约50%的糖尿病患者可发生DPN[1]。其发病机制是在机体代谢紊乱的基础上，醛糖还原酶激活、氧化应激等因素加重，使神经病理改变产生，临床症状出现。治疗上目前尚无特效药，依帕司他作为一种醛糖还原酶抑制剂，通过减轻氧化应激和抑制多元醇途径，临床常用来治疗糖尿病神经病变，且疗效肯定[2]。祖国医学根据该病临床症状，将其归为“痹证”范畴。大部分医家认为“气阴两虚”是病机关键,瘀血是主要病机产物,活血化瘀应贯穿于治疗的全过程[3]。笔者查阅文献发现，国内很多学者在临床中不断探讨活血化瘀类中药制剂(包括片剂、颗粒剂、汤剂及提取物制剂)与依帕司他联合应用治疗DPN的临床疗效，虽然研究者居多，但样本量均较少，目前也尚未发现大样本的循证医学证据支持，因此笔者以此为切入点，做二者联合用药对比依帕司他单独使用治疗DPN临床疗效的系统评价，希望能对临床治疗提供科学的证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 临床随机对照研究(RCT),是否提及盲法及发表类型不限，语言限定为中、英文。

1.1.2 研究对象 符合2009年糖尿病周围神经病变诊断标准[4]的患者;性别及年龄不限；排除非糖尿病引起的周围神经病变。

1.1.3 干预措施 在控制糖尿病危险因素、调整饮食及运动量、使用降糖药物或胰岛素等糖尿病常规治疗的前提下，观察组干预措施为活血化瘀类中药制剂(片剂、颗粒剂、汤剂及中药提取物制剂均可)联合依帕司他；对照组为依帕司他单独使用治疗DPN。

1.1.4 观察指标 包括总体有效率；正中神经感觉传导速度(SNCV)；正中神经运动传导速度( MNCV)；腓总神经感觉传导速度(SNCV)；腓总神经运动传导速度(MNCV)。总体有效率=(有效+显效)例数/总例数×100%；神经传导速度由神经肌电图仪器测得。

1.1.5 排除标准 ①非RCT临床试验；②重复发表的文献；③未提及糖尿病常规治疗的文献；④观察组干预措施为非活血类中药制剂+依帕司他，如西药扩血管药物+依帕司他，活血类中药制剂+甲钴胺等；⑤对照组干预措施非依帕司他单独使用的文献，如依帕司他+维生素B1B6等；⑥无所需观察指标的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索维普、万方、中国期刊全文、Pubmed、Web of science 5个数据库(检索截止日期2019-01-25)。中文检索词为：中药制剂、活血化瘀、依帕司他、糖尿病周围神经病变(DPN)、糖尿病、周围神经病变等。英文检索词为:epalrestat、Diabetic peripheral neuropathy、DPN、Diabetes mellitus、Peripheral NervousSystem Diseases、Randomized controlled trial、TCM等。

1.3 资料提取

2名研究员依据检索策略，结合文献纳入和排除标准，独立筛选文献，排除不相关文献并核对，最终将纳入的文献进行资料提取。提取内容包括一般资料如第一作者和发表年代、观察组和对照组例数、治疗疗程及干预措施、结局指标、不良反应、JADAD评分等，以及观察指标资料如连续数据的均数和标准差、二分类数据的事件发生数等。

1.4 文献质量评价

根据 Cochrane协助网的风险评估方法，纳入研究具有可比性，但存在不同程度的偏倚，结果见图1和图2。纳入文献的质量评价：根据Jadad 评分量表进行打分 ( 满分7分)。

图1 偏倚风险总结

图2 风险偏倚图

1.5 统计学方法

应用RewMan 5.3软件对结局指标进行统计学分析，得出相应的森林图及漏斗图。对于二分类变量采用相对危险度(RR)作为效应量，并计算95%的可信区间(CI); 对于连续型变量,采用加权均数差(WMD)作为效应量，并计算95% 的可信区间(CI)。各研究的异质性检验采用Q检验方法，检验水准为P>0.1和I2<50%，同时满足以上2个条件表明试验结果同质性好，采用固定效应模型进行Meta分析;反之说明试验结果间存在异质性，采用随机效应模型。为了探索潜在的异质性，将进行亚组分析，敏感性分析及以漏斗图方式展现的发表偏倚评估。

2 结果

2.1 文献检索结果

依照策略检索数据库，共获1 448篇文献，剔除300篇重复及不相关的文献后，仔细阅读文章标题和摘要，初筛不符合纳入标准的文献，剩余28篇通过阅读全文进行复筛，再排11篇，最终纳入17篇RCT[5-21]，共1 399例DPN患者。文献筛选流程及结果见图3。

2.2 纳入研究的基本特征与质量评价

纳入研究均为RCT，所有研究均提及随机分配，其中具体表明随机分配方法的文献有7篇[6-11，18]；所有研究中均未报道盲法实施情况; 仅有2篇文章报道了撤出与退出的情况[7，18]。纳入研究时间：2009-2018年，疗程2～12周。文献JADAD评分普遍不高，高质量的文献仅有2篇[7，18]。纳入研究的基本特征及质量评价与观察组活血化瘀类中药制剂组分别见表1及表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 有效率 共纳入14篇研究[5，6，8-11，13-17，19-21]，涵盖1 041例DPN患者，试验组525例患者,对照组516例患者。各研究间具有同质性(χ2=6.31，I2=0%,P=0.93)，采用固定效应模型;合并效应量RR=1.28,95%CI(1.20～1.36)，差异有统计学意义(P<0.000 01)。统计结果表明，活血化瘀类中药制剂联合依帕司他有效率大于单用依帕司他。见图4。

图3 文献筛选流程

表1 纳入文献的基本特征

注：▲：糖尿病常规治疗；●：依帕司他50 mgtid ；★：依帕司他30 mgtid ；n: 样本量；w：周；d：天； m：月； ns：生理盐水；不良反应无：没有，未：未提及；①：有效事件统计；②：正中神经感觉传导速度(m/s)；③：正中神经运动传导速度(m/s)；④：腓总神经感觉传导速度(m/s)；⑤：腓总神经运动传导速度(m/s)。

表2 观察组活血化瘀类中药制剂组分

2.3.2 正中神经感觉传导速度(正中SNCV) 共纳入13项研究[6，7，9，10，12，14-21]，涵盖1 091例患者，观察组549例，对照组542例。分析结果表明异质性高(χ2=92.51，I2=87%,P<0.000 01)，采用随机效应模型，并且以用药方式联合剂型为依据进行亚组分析;最终合并效应量为WMD=4.26，95%CI(2.96～5.56),差异有统计学意义(P<0.000 01)。结果表明在正中SNCV改善方面，活血化瘀类中药制剂联合依帕司他优于单用依帕司他。见图5。

2.3.3 正中神经运动传导速度(正中MNCV) 共纳入12项研究[6，7，10，12，14-21]，涵盖991例患者，观察组499例，对照组492例。分析结果表明异质性高(χ2=104.99，I2=90%,P<0.000 01),故用随机效应模型; 并且以用药方式联合剂型为依据进行亚组分析;合并效应量为WMD=5.44，95%CI(4.16～6.71),差异有统计学意义(P<0.000 01)。结果表明在正中MNCV改善方面，活血化瘀类中药制剂联合依帕司他优于单用依帕司他。见图6。

2.3.4 腓总神经感觉传导速度(腓总SNCV) 共纳入13个研究[6-10，12，14-19，21]，涵盖1 117例患者，观察组563例，对照组554例。分析结果表明异质性高(χ2=104.10，I2=88%,P<0.000 01)，采用随机效应模型;合并效应量WMD=4.71，95%CI(3.54～5.89)，差异有统计学意义(P<0.000 01)。结果表明在腓总SNCV改善方面，活血化瘀类中药制剂联合依帕司他优于单用依帕司他。见图7。

2.3.5 腓总神经运动传导速度(腓总MNCV) 共纳入11个研究[6，8，10，12，14-19，21]，涵盖945例患者，观察组477例，对照组468例。分析结果表明异质性高(χ2=52.46，I2=81%,P<0.000 01),采用随机效应模型;合并效应量WMD=5.46，95%CI(4.60～6.31)，差异有统计学意义(P<0.000 01)。结果表明在腓总MNCV改善方面，活血化瘀类中药制剂联合依帕司他优于单用依帕司他。见图8。

图4 活血化瘀类中药制剂联合依帕司他与依帕司他治疗DPN显效率森林图

图5 活血化瘀类中药制剂联合依帕司他与依帕司他治疗DPN正中SNCV结局森林图

图6 活血化瘀类中药制剂联合依帕司他与依帕司他治疗DPN正中MNCV结局森林图

图7 活血化瘀类中药制剂联合依帕司他与依帕司他治疗DPN腓总SNCV结局森林图

图8 活血化瘀类中药制剂联合依帕司他与依帕司他治疗DPN腓总MNCV结局森林图

2.3.6 不良反应 所纳入的17篇研究中，只有6项研究[7，8，15-18]提及了不良反应，其他研究均未提及不良反应。

2.4 研究偏倚分析

对纳入的14篇记录临床有效率的文献进行漏斗图分析，结果显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚,分析其原因可能是阴性结果未发表、方法学质量低及样本量小等原因，具体见图9。

亚组分析：对所纳入的17篇文献按照用药方式联合剂型分为4组，分别是汤剂口服组[7，9，11，15，16]，非汤剂口服组[6，12-14，17]，静脉用药组[10，19-21]，及外用熏洗剂组[5，8，18]。结果显示:陈怀宁[10，19]等所在的静脉用药组异质性均较高；在正中神经感觉传导速度改善方面，刘柳所在外用熏洗组[18]异质性较高；其他亚组分析结果异质性普遍较低，参考价值更高。

敏感性分析：对腓总神经运动传导速度所纳入的11篇文献[6，8，10，12，14-19，21]逐一剔除进行敏感性分析，见表3，提示剔除后研究结果稳健，其余观察指标所纳入的文献亦行敏感性分析，未见明显异常。

图9 有效率风险偏倚漏斗图

表3 敏感性分析

3 讨论

糖尿病周围神经病变主要表现为肢体或躯干的麻、针刺样疼痛、烧灼感等异常感觉，可伴随腱反射的消失[22]。其中重要的原因之一就是糖尿病患者持续高血糖可使醛糖还原酶的活性增高，使山梨醇在神经细胞内聚积，从而引起神经细胞肿胀、变性,继而功能受损。依帕司他对醛糖还原酶的活性具有较强的抑制作用，可减少神经细胞内山梨醇的聚积,从而改善神经细胞的功能；此外研究还发现依帕司他也能增强机体的抗氧化能力，降低组织的损伤，治疗该病疗效可靠[23]。但是单独用依帕司他治疗DPN，具有治疗时间长、疗效慢、随用药时间周期延长、药物不良反应明显等缺点。在我国，中西医结合治疗DPN的临床报道逐渐增多，祖国医学认为本病为消渴病逐渐发展加重而引发，可将其归为“痹证”范畴。证型以气虚血瘀证、阴虚血瘀证、寒凝血瘀证、痰瘀阻络证等为主，活血化瘀的治则贯穿于治疗的全过程[24]。因此活血化瘀类中药制剂在该病的治疗上运用尤为普遍，其作用机制在于活其血脉、化其瘀滞。现代药理研究也表明：活血化瘀类中药制剂在改善血流动力学和微循环、促进血管再生、抗血栓形成、抗血小板聚集等方面作用确切[25]。此Meta分析结果证实了活血化瘀类中药制剂联合依帕司他在改善糖尿病周围神经病变的临床有效率、正中神经感觉及运动传导速度、腓总神经感觉及运动传导速度方面皆优于单用依帕司他，结果具有一定参考价值。

但是本研究也存在一定的局限性。首先，本研究纳入的17篇RCT中,Jadad 评分仅有2篇为高质量文献，其余均为低质量研究；其次，纳入的总样本量较少，各研究间干预措施疗程不等，以及观察组的剂型不一，这些都可能导致各种偏倚的产生；最后，所有的研究均没有开展随访，无法提供长期预后评估。因此今后需开展高质量、大样本量的临床随机对照研究以进一步验证。