川芎茶调散加减联合氟桂利嗪治疗偏头痛疗效的Meta分析

刘布谷，吴金桂，苟 尧，黎军宏，莫雪妮，翟 阳

(1.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530022；2.广西中医药大学，广西 南宁 530000；3.广西中医药大学 教评中心，广西 南宁 530222；4.广西国际壮医医院，广西 南宁 530200)

偏头痛是一种临床常见的慢性神经血管性疾病，根据相关研究报道，偏头痛的年患病率女性为3.3%～32.6%、男性为0.7%～16.1%[1]；国内流行病学调查结果显示，我国偏头痛患病率为9.3%[2]。世界卫生组织(WHO)发布的《2001年世界卫生报道》将偏头痛定义为最致残的慢性疾病，其他三类最致残疾病分别为痴呆、四肢瘫痪、严重精神病，可见偏头痛对患者生活质量影响甚大。目前，西医对于偏头痛的治疗包括头痛发作期治疗和头痛间歇期的预防性治疗，但治疗效果欠佳，近一半患者对治疗结果不满意[3]。头痛发作期治疗药物分为两大类：①非特异性药物如非甾体类抗炎药(NSAID)、止吐药、促进胃动力药及镇静药等；②特异性药物包括曲坦类、麦角胺类、降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂及复方制剂。头痛间歇期预防性治疗药物包括β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、抗癫痫剂、抗抑郁剂、NSAID及其他药物；氟桂利嗪属于非特异性钙离子通道阻滞剂，目前用于偏头痛的预防性治疗，疗效确切，在《中国偏头痛诊断治疗指南》中的推荐级别为A[4]。

西药对于偏头痛的治疗虽然有较好的短期疗效，但停药后头痛容易反复，长期维持治疗不仅容易产生药物依赖及抵抗，更容易继发药物过度应用性头痛(MOH)[5]。中药复方制剂对于反复发作的偏头痛具有治疗优势[6]，偏头痛属于中医学“头风”“脑风”“头痛”范畴，风为百病之长，最易夹他邪循经上扰巅顶发为头痛，治疗上，清代医家汪昂的《医方集解》提出“头痛必用风药者，以巅顶之上，唯风可到也”[7]。故中医治疗头痛多以风药为主，其中川芎茶调散最具代表性。经查询相关文献，存在部分相似的以川芎茶调散加减联合氟桂利嗪治疗偏头痛的RCT，本研究采用循证医学方法对其进行系统评价，以期为偏头痛的治疗提供新的循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

本研究的检索范围包括中文期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、万方数据库(WANFANG DATA)以及西文生物医学期刊文献服务系统(FMJS)、the Cochrane library(CL)、MEDLINE、EMBASE、the Wed of Sciences(WOS)，检索时间自各数据库建库以来至2018年10月31日。以“主题词结合自由词”为主要检索形式，并根据不同数据库检索的特点加以修改。中文检索词包括“偏头痛、川芎茶调散/川芎清脑颗粒/通天液、氟桂利嗪/西比灵、随机”；英文检索词包括“migraine/ hemicrania /cephalagra/brow ague/splitting headache、Chuanxiongchatiao powder/Chuanxiongchatiao san/Chuanxiong Qingnao granule/Tongtian liquid / Tongtian Oral、randomized”。

1.2 纳入标准

符合：①中文或英文发表的RCT；②受试患者诊断符合现代医学偏头痛诊断标准(包括有先兆偏头痛、无先兆偏头痛、儿童偏头痛等)，具体诊断标准参照《中国偏头痛诊断治疗指南》[8]；③实验组以川芎茶调散加减联合氟桂利嗪为干预措施，对照组给予单纯西药氟桂利嗪治疗；④结局指标包括临床总有效率、不良反应等。

1.3 排除标准

排除以下情况：①非RCT、动物实验研究、个案报道、综述类等；②受试患者合并其他严重功能性、器质性或精神性疾病，妊娠或哺乳期妇女等；③对照组为单纯中药或其他中医干预措施如针灸、按摩等；④研究数据前后不一致、明显错误或伪造等；⑤无法获取全文的文献；⑥重复发表或重复收录的文献。

1.4 文献筛选与资料提取

由2名研究人员根据纳入、排除标准独立筛选文献，意见不一致时通过讨论来解决分歧，如果讨论仍不能解决分歧，让第三方来进行判断和仲裁。纳入文献核对后，按事先设计的提取表提取资料，如遇信息缺失或不可用时与作者联系尽力获取，并再次核对。

1.5 偏倚风险评估

采用Cochrane协作网推荐的由方法学家、编辑和系统评价员共同制定的新的“偏倚风险评估”工具进行评估[9]。内容包括：随机分组产生方法(选择性偏倚)、分配隐藏(选择性偏倚)、对研究对象采用盲法(实施偏倚)、对结果评估者采用盲法(测量偏倚)、结局数据完整性(失访偏倚)、选择性报道(报道偏倚)及其他来源偏倚。以上风险评估分为三个等级，分别为：低风险、未知风险、高风险。进行预实验后，每篇文章由2名评价者独立进行评价，对评价文献中存在的意见分歧，通过共同讨论或请第三人的方式进行解决。

1.6 数据分析

对收集的数据采用定性和定量的方法进行分析。定性分析采用描述的方法，定量分析采用Rev Man5.3软件对数据进行Mate分析。对二分类变量选用比值比(OR)及其95%CI，对连续性变量选用标准均数差(SMD)及其95%CI。采用χ2检验进行异质性分析，若异质性检验结果P>0.10时，表示多个同类研究具有同质性，可使用固定效应模型计算合并统计量；若异质性检验结果P≤0.10时，表示多个研究结果具有异质性，分析导致异质性的原因，必要时进行亚组分析，在分析处理可能导致异质性的原因后仍不能消除异质性，则采用随机效应模型计算合并统计量。纳入研究的异质性大小用I2衡量，I2小于50%时，其异质性可以接受。

2 结果

2.1 文献检索和筛选结果

根据检索策略共检出262篇中文文献，2篇英文文献，剔除重复文献30篇；经阅读题目及摘要，排除明显不符合纳入标准文献205篇；详读全文后剔除17篇，其中5篇为半随机对照实验(CCT)，3篇文献中数据明显错误，3篇对照组干预措施为单纯中药，6篇对照组干预措施为中药联合西药，最终共纳入文献12篇(均为中文)[10-21]。12项RCT中，研究对象共1 302例，其中实验组656例，对照组646例。所有研究均在中国进行，各研究的一般特征见表1。

表1 纳入研究的一般特征

注：总有效率；ACA血流速度；MCA血流速度；PCA血流速度；血浆黏度；纤维蛋白原。

2.2 方法学分析及偏倚风险评估

方法学分析具体如下：随机方法：所有研究均提到随机，其中有3个研究[18，19，21]交代了具体随机方法为按随机数字表法分组。盲法和分配隐藏：仅1项研究[19]提到由第三人隐藏分配，其余纳入研究均未提及分配隐藏和盲法。失访、丢失、退出及意向性分析：所有研究均未报道存在失访、丢失、退出情况，也均未采用意向性分析。依从性分析：所有研究均未提及采取何种具体措施保证入组患者依从性。基线相似性：11项研究[10-12，14-21]报道了实验组和对照组基线相似性良好，具有可比性；1项研究[13]报道了实验组和对照组基线情况，但未提及统计学是否具有可比性。根据Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估”工具细目，逐个对文献进行评估，最终对纳入研究的偏倚风险评估情况进行汇总，见图1。

图1纳入研究的偏倚风险

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率 纳入的12项研究均报道临床总有效率，异质性检验结果显示组间具有同质性(P=0.97，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析。结果提示：以川芎茶调散加减为基础的不同中药复方制剂联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛的临床总有效率优于单纯西药组(OR=4.11，95%CI[2.87，5.88]，P<0.000 01)，详情见图2。

图2临床总有效率森林图

2.3.2 脑动脉血流速度 纳入研究的文献共有3篇[15，16，21]报道了实验组和对照组治疗前后脑动脉血液流动速度的变化，脑动脉包括大脑前动脉(ACA)、大脑中动脉(MCA)和大脑后动脉(PCA)，各脑动脉的Meta分析结果，见表2。三组研究均存在异质性且异质性较高(P<0.10，I2>50%)，故采用随机效应模式进行分析。结果显示，川芎茶调散加减联合盐酸氟桂利嗪较单纯西药治疗更能减缓大脑前、中、后动脉血流速度，两者差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 脑动脉血流速度比较 (cm/s)

2.3.3 血液流变学纳入研究的文献有2篇[17，18]报道了治疗前后血浆黏度、纤维蛋白原含量的变化，具体Meta分析结果，见表3。两组的异质性检验结果显示组间具有同质性(P=0.88/P=0.44，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示：川芎茶调散加减联合盐酸氟桂利嗪在降低纤维蛋白原含量方面优于单纯西药治疗，两者差异有统计学意义(SMD=-0.42，95%CI[-0.69，-0.14]，P<0.05)；实验组和对照组在降低血液黏度方面无统计学差异(SMD=-0.19，95%CI[-0.46，0.08]，P=0.17)。

表3 血液流变学指标比较

2.3.4 不良反应12项研究中共有6篇文献报道了不良反应，其中1篇文献[21]提到两组间不良反应无统计学差异，未描述具体情况；其余5篇文献[11，12，15，16，18]报道实验组共出现不良反应14例，对照组共出现不良反应19例，主要表现为：恶心、嗜睡或轻度失眠、疲惫感或乏力、口干、胃部烧灼感或胃部胀痛、头晕。实验组和对照组均未报道严重不良反应。

2.3.5 偏倚分析 漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚[22]。采用OR为横坐标、OR对数值标准误SE(log[OR])为纵坐标绘制漏斗图，漏斗图(图3)图形显示左右不对称，排除重复发表偏倚、语言偏倚、抄袭、机遇等后，考虑存在小标本研究的方法学质量差及发表偏倚的可能性大。

2.3.6 敏感性分析敏感性分析是用于评价某个Meta分析或系统评价结果是否稳定和可靠的分析方法[22]。本研究对纳入文献的研究类型具有明确规定，同时前期已排除某些含糊不清或设计不严格的研究，分析数据时也根据不同情况采用不同统计方法(随机效应模型/固定效应模型)，同时采取逐项剔除进行敏感性分析，结果表明Meta分析结果没有本质性改变，故本研究结果具有一定可靠性。

图3纳入研究漏斗图

3 讨论

偏头痛是一组病因尚未明确的疾病，目前主要的病因学说包括：①血管学说[23，24]：认为偏头痛由血管舒缩功能障碍引起，颅内血管收缩，随后颅内外血管扩张导致搏动性头痛的产生。颈动脉压迫及血管收缩剂可缓解头痛，支持了上述观点；②神经学说[25，26]：认为偏头痛是原发性神经功能紊乱性疾病，皮质扩展性抑制能够很好解释偏头痛的先兆症状；另外，许多有效抗偏头痛药物通过激动中枢性5-HT达到止痛效果，说明神经功能紊乱参与了偏头痛的发作过程；③三叉神经血管学说[27]：认为当三叉神经节及其纤维受刺激后，引起P物质、降钙素基因相关肽(CGRP)及其他神经肽释放增加，以上活性物质作用于临近脑血管壁，引发血管扩张后继而导致搏动性头痛的出现。5-HT受体激动剂及CGRP受体拮抗剂对偏头痛具有止痛作用，支持了这一学说；④视网膜-丘脑-皮质学说[28]：认为偏头痛是一种与感觉模式失调有关的疾病。偏头痛患者发作前后对光、声、触觉及嗅觉敏感支持了此学说。在典型偏头痛发作的过程中，血管反应分为3期：①1期，头痛发作的早期或前驱期：一条或多条颅内动脉痉挛，局部缺血导致先兆症状的产生；②2期，头痛发作期：颅外动脉继颅内动脉痉挛后出现反应性扩张，动脉张力低导致充血高灌注，从而产生头痛；③3期，头痛后期：动脉壁水肿、血管狭窄，头痛失去搏动性变成持续性；同时管腔狭窄导致头颈部肌肉缺血、收缩，从而产生肌肉收缩性头痛[29]。

偏头痛属于中医学“头风”“脑风”“头痛”范畴。《素问·风论》有言：“风气循风府而上，则为脑风。”清代医家汪昂所著《医方集解》提出“头痛必用风药者，以巅顶之上，唯风可到也”。头痛代表方川芎茶调散出自《太平惠民和剂局方》，其主要功效为疏风止痛，可用于治疗偏正头痛，或巅顶作痛；基本药物组成：薄荷叶、川芎、荆芥、细辛、防风、白芷、羌活、炙甘草；川芎清脑颗粒及通天口服液均由川芎茶调散加减后制成。汪昂称川芎茶调散为“足三阳之药也”；李东垣也提出“头痛须用川芎，如不愈，各加引经药，太阳羌活，阳明白芷”[30]。

结合偏头痛发作机制的中、西医学说，运用钙离子通道阻滞剂氟桂利嗪联合风药为主的中药复方川芎茶调散加减治疗偏头痛具有十分重要的临床指导意义，以上循证医学证据也支持这一偏头痛治疗方案。现代药理研究表明[31]，川芎茶调散中川芎含有的川芎嗪不仅具有扩张血管、降低脑血管阻力的作用，对多种原因诱发的血小板聚集也有抑制作用，可降低血浆黏滞度；薄荷可使毛细血管扩张，改善微循环；荆芥具有镇静、镇痛及解热作用；羌活可选择性增加脑血流量，同时羌活挥发油能明显提高痛阈，具有显著镇痛作用，羌活水提物能够降低全血及血浆黏度；防风可镇静、镇痛；白芷可解热，其挥发油可镇痛；细辛能解热、镇痛；炙甘草也具有镇痛作用，同时甘草次酸可抑制血小板聚集。邓治文等[32]对川芎茶调散进行了药理研究，发现其具有显著的解热、镇痛、抗炎及改善脑缺氧的作用，可用于治疗多种病因引起的头痛。王敏博[33]开展的关于偏头痛(风寒上扰证)的研究也认为川芎茶调散加减的配伍组分可能通过影响CGRP及内皮素-1(ET-1)基因的表达，从而减少CGRP及ET-1的合成及释放入血，削弱了两者舒缩血管的效应，从而达到了防治偏头痛的作用。

虽然偏头痛难以治愈，但大量研究证实规范的预防治疗可有效减少偏头痛的发作及其带来的功能损害，并能极大减少患者及其家庭的经济负担，提高生活质量[34，35]。本研究纳入的12个临床对照实验中，运用川芎茶调散加减为基础的不同中药复方制剂联合盐酸氟桂利嗪治疗偏头痛均取得了良好疗效，提高了偏头痛治疗的临床有效率；同时，临床不良反应表现轻微，具有很好的安全性，值得临床推广。但本研究存在一定的局限性，纳入研究的风险偏倚较大，主要表现在方法学方面对随机方法、隐藏分配、盲法及随访情况报道不足，无法获取相关实验计划书等也影响文献的质量评估。鉴于以上因素，未来尚需开展更多更加严谨、评价客观、多中心、高质量、大样本的RCT予以验证。