113例抗结核药物致患者药物性肝损伤临床观察

马小云 白满灵

摘要：目的：临床观察分析抗结核药物所致药物性肝损伤的诱因，出现时间段、肝脏损伤的严重程度、肝损害后保肝药物的选择、抗结核方案的调整及结核病的预后。方法：对我院就诊的113例各型结核病患者，在使用结核药物后发生药物性肝损伤临床资料予以回顾分析。结果：抗结核治疗的患者在2周内发生药物性肝损伤者共26例（23%），1个月内发生药物性肝损伤者共41例（36%），治疗1-2个月发生药物性相关肝损伤者29例（26%），治疗>2月发生药物性相关肝损伤者17例（15%）。所有发生药物性肝损伤患者均于调整抗结核方案及保肝治疗后4周内肝功基本恢复正常。结论：对结核患者抗结核之前需评估分析是否为发生肝损伤的高危人群，治疗期间对高危人群尽早检测肝功、及时发现肝损伤症状，及时给予保肝治疗并调整抗结核方案，肝功均可恢复至正常，对各型结核病的预后无明显影响。

关键词：抗结核药物，异烟肼，药物性肝损伤，保肝

中图分类号：R978.3 文献标志码：A

世界卫生组织的相关统计数据显示，中国仍然是结核病的高高发病率国家，目前患者数量居全世界第3位。肺结核90%以上的传播途径是通过呼吸道飞沫传播，尤其在西北地区，空气干燥，结核病患者在喷嚏、咳嗽时，喷出带有结核杆菌的飞沫，通过空气健康人群吸人而感染结核杆菌。

目前一线抗结核药物主要包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺，也是结核病的主要治疗方案。但上述药物副作用较多，主要包括消化道反应如恶心呕吐、药物性肝损伤、皮疹、肾损害等，其中药物性肝损伤（DILl）是最为重要且危害较大的不良反应之一，严重者可在短期内发生肝衰竭，导致部分患者因此而终止抗结核，使结核不能有效控制，所以临床医生对抗结核药物所致的肝损伤应引起足够重视。

有文献报道，抗结核药物期间肝损伤发生率为2.0%-28.0%。抗结核药物所致DILl得发病机制较复杂，首先是抗结核药物的直接毒性作用;同时抗结核药物及其代谢产物不仅可导致变态反应引起免疫介导相关的肝损伤，还可以活化多种炎症因子，促进肝细胞的凋亡和坏死，最终导致肝细胞的凋亡。有研究报道，I相代谢酶细胞色素P450的基因多态性与抗结核药物导致肝损伤的易感性相关。但是一旦DILl发展至肝衰竭，患者预后极差，如不能及时进行肝移植，存活率仅为23%-60%。本文就我院113例结核患者在抗结核期间发生DILI的危险因素、发生DILI后的主要临床表现、治疗及预后予以总结分析。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析我院2015年1月-2018年6月门诊及住院治疗的结核性胸膜炎、结核性腹膜炎、继发性肺结核、结核性脑膜炎等各型结核病抗结核治疗后发生DI-u患者113例，其中男性59例，女性54例，年龄18-70岁。其中<20岁16例（14.2%，20-60岁70例（61.9%），>60岁患者27例（23.9%）。既往有酗酒者10例，体重<50 kg者6例。113例患者在抗结核前肝功均正常，已将患有慢性病毒性肝炎、活动性相关肝炎及其他药物性相关肝炎患者排除。113例患者均属于初治的结核病患者。

1.2方法

113例患者起初选择抗结核方案均為异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。具体剂量为异烟肼：1次，d，0.3 g/次;利福平：1次/d，0.45g/次;乙胺丁醇：1次/d，0.75 g/次;吡嗪酰胺：1次/d，1.5g/d。启动抗结核治疗后，每周监测肝功能1次，有肝功能异常者根据血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AsT）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBiL）具体数值及血凝中国际标准化比值增加一种或两种保肝药物，对于抗结核药物予以适宜的调整或是暂时停用。

2结果

2.1DILl出现时间及肝损害程度

抗结核治疗2周内发生DILI 26例（23%），治疗1月内发生DILI 41例（36%），治疗1～2个月发生DILI29例（26%），治疗>2月发生DILI 17例（15%）。具体见表1。根据2015年《药物性肝损伤诊治指南》，ALT和/或ALP呈可恢复性升高，TBiL<2.5 xULN，且INR<1.5，可有或无肝炎症状为轻度肝损伤，本研究共63例（56%）;ALT和/或ALP升高，TBiL～2.5 xULN，或虽无TBiL升高但INR≥1.5，有肝炎症状为中度肝损伤，本研究共40例（35%）;ALT和/或ALP升高，TBIL≥5xULN，伴或不伴INR≥I.5，患者肝炎症状进行性加重为重度药物性肝损伤，本研究共8例（7%）;肝衰竭2例（2%）。具体见表2。

根据本次临床观察，与结核药物相关的DILI主要发生在抗结核后1月内，约占总人数的59%，且DILI的严重程度主要以轻中度为主，约占总人数的91%。

2.2诊断依据

本研究患者均有抗结核药物使用史，参考RousselUclof因果关系评估法（RUCAM）评分量表，评分>6分可以考虑DILI的诊断，同时参考《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》，以下情况应考虑肝损伤：ALT>2倍正常值上限（uLN）或结合胆红素>2×ULN;或AST、ALP和TBil同时升高，且至少1项>2×ULN。

2.3治疗与转归

在本次观察的113例患者中，对于轻度肝损伤患者给予口服保肝药物水飞蓟治疗，继续原方案抗结核治疗，肝功逐步恢复正常，抗结核平稳结束;中度肝损伤患者停止抗结核药物，给予异甘草酸镁静滴及水飞蓟口服，肝功能损伤恢复到轻度肝损伤后逐步加用抗结核药物，抗结核药物使用顺序参考《抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》，先选择阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能仍进一步恢复加异烟肼，待肝功恢复正常后，根据结核病的严重程度考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺;重度肝损伤患者停止抗结核药物，给予异甘草酸镁及思美泰静滴及水飞蓟口服，肝功恢复至轻度肝损伤后同中度肝损伤患者逐步加用抗结核药物，但未再尝试使用吡嗪酰胺;2例肝衰竭患者在药物治疗同时行人工肝血浆置换、输血浆等治疗后肝功恢复正常，因患者拒绝再次抗结核治疗，未再使用抗结核药物放弃抗结核治疗，其余患者均于6周内肝酶恢复正常，无慢性迁延性肝炎发生。

3讨论

肝脏为药物代谢的重要器官，各种途径摄入的药物需通过肝脏使有毒物质转换为无毒物质。文献报道，高龄人群、女性、慢性乙型或丙型肝炎病毒感染者、营养不良者、酗酒者发生抗结核药物相关的DILI风险明显增加。在使用抗结核药物之前，首先要评估患者是否为发生DILI的高危人群，高危人群需密切、频繁监测肝功，以免发展为严重的肝损害。明确为抗结核药物相关的DILI后，积极根据损伤程度对患者的抗结核方案予以调整并给于保肝治疗。发生中度以上肝损伤后基础治疗为卧床休息，摄人足够热卡和蛋白质，维持水电解质平衡，利于肝细胞再生和修复。同时需保证必需氨基酸、支链氨基酸及多种维生素的供给，有凝血功能障碍者可给予VitK1、血浆，有肝衰竭患者必要时需行人工肝血浆置换治疗，人工肝治疗仍不能控制病情者需要肝移植。我国FDA批准对于急性DILI尤其是ALT升高明显者，保肝可选择异甘草酸镁保肝治疗，所以可以对发生中度以上肝损伤的患者保肝药物以异甘草酸镁为主，根据肝损伤程度可联合还原型谷胱甘肽或硫普罗宁保肝。熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸可用于高胆红素血症伴胆汁淤积的患者。但各种保肝、利胆、降酶和保护肝细胞膜类药物一般选用2-3种即可。需要强调的是在抗结核期间发生肝损伤的患者还应尽量避免或减少其他可能导致肝损害的药物、保健品等。

本研究显示，与结核药物相关的DLILI主要发生在抗结核后1月内，且以轻中度为主，在临床工作中对结核药物相关的DILI需加以重视，早发现早诊治多数抗结核药物相关的DILI于停药或保肝治疗后肝功可以恢复至正常，避免或减少发生严重的肝损害甚至肝衰竭，以顺利治疗各型结核病。