福建省耐药肺结核高危人群利福平耐药情况及其影响因素分析

周银发 张山鹰 戴志松 陈代权 李卫林 赵永 林淑芳

耐多药/利福平耐药结核病(multidrug-resistant/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)诊治较普通结核病困难，且传染期较长，一旦出现传播就会导致新发MDR/RR-TB患者出现，早期发现和治愈MDR/RR-TB患者对于减少MDR/RR-TB的传播具有重要意义[1-2]。2019年全球结核病报告显示，RR-TB患者中有78%为MDR-TB[3]，且利福平作为重要的一线抗结核药物，一旦发生耐药，不论对其他药物是否耐药，均需采用MDR-TB方案进行治疗[4]。因此，利福平的耐药情况是肺结核患者治疗方案选择的重要依据。2010年福建省耐药监测结果显示，福建省利福平耐药率为8.6%，复治患者中利福平耐药率高达23.9%[5]，耐药肺结核高危人群筛查是发现MDR/RR-TB最具成本-效益的方法[6]。本研究通过收集2018年福建省耐药肺结核高危人群耐药筛查相关信息，回顾性分析耐药肺结核高危人群对利福平耐药情况及其影响因素，为福建省制定适宜的肺结核防治策略提供依据。

资料和方法

一、资料来源

数据来源于中国疾病预防控制中心《结核病管理信息系统》，从系统中获得2018年登记的耐药肺结核高危人群耐药筛查结果，以及人口学等相关信息，删除菌种鉴定为非结核分枝杆菌感染或无利福平耐药检测结果的患者信息；对于重复录入的耐药肺结核高危人群信息进行合并和删除，共得到650例耐药肺结核高危人群的相关信息。

二、相关定义

1. 耐药肺结核高危人群[7]：(1)慢性排菌肺结核患者或复治失败肺结核患者；(2)密切接触MDR-TB患者的涂阳肺结核患者；(3)初治失败的肺结核患者；(4)复发与返回的肺结核患者；(5)治疗2个月末痰涂片仍为阳性的初治涂阳肺结核患者。

2. 登记分类[8]：(1)复发：过去有明确病史且治疗结果为治愈或完成治疗，现又出现痰细菌学阳性的肺结核患者；(2)返回：初治肺结核患者治疗时间≥1个月，中断治疗连续2个月或以上后再次接受抗结核药物治疗；(3)初治失败：初治肺结核患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查阳性，或涂阴患者治疗过程中出现痰检阳性；(4)复治失败：复治涂阳肺结核患者治疗第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性；(5)初治2、3个月末痰涂片阳性：肺结核患者首次治疗第2个月末或3个月末痰涂片仍然阳性的患者；(6)慢性患者：反复多次治疗后仍持续排菌的肺结核患者；(7)其他：除(1)～(6)项以外的既往治疗或转归情况不明的肺结核患者，由于其耐药可能性较大，因此将其纳入耐药肺结核高危人群。

3. 耐药相关定义[7]：(1)RR-TB：体外药物敏感性试验(简称“药敏试验”)证实对利福平耐药的结核病患者。(2)MDR-TB：体外药敏试验证实至少同时对利福平和异烟肼耐药的结核病患者。

三、耐药筛查方法

(1)患者就诊于县(区)级结核病防治机构(简称“结防机构”)时，具备分子药敏试验能力的县(区)级结防机构直接对患者痰标本进行分子药敏试验；不具备分子药敏试验能力的县(区)级结防机构对患者痰标本进行培养，并将阳性标本或菌株送至市级结防机构做传统药敏或分子药敏试验。(2)患者就诊于地市级结防机构时，由地市级结防机构直接对其进行痰培养和传统药敏或分子药敏试验。

四、质量控制

所有开展传统或分子药敏试验的结防机构均合格通过国家参比实验室组织的药敏试验熟练度测试。所有培养基均按批次开展无菌性和敏感性试验，药敏试验均设阳性对照和阴性对照，标准菌株来源于国家参比实验室；培训地市级结防结构人员根据药敏试验登记本记录，并对药敏试验结果进行录入与核对；将导出患者信息与患者病案进行比对，确定患者属于高危人群并更正错误的患者信息。

五、统计学处理

使用Excel 2016软件对数据进行整理和核对，对纳入的变量进行分类与合并。采用SPSS 24.0软件对整理后的数据进行统计分析。计数资料采用“率(%)”或“构成比(%)”表示。应用卡方检验对影响利福平耐药的变量进行单因素分析；对单因素分析中利福平耐药率差异有统计学意义的变量作为自变量并进行赋值，以利福平耐药情况为因变量行多因素logistic回归分析。均以P<0.05为差异有统计学意义。采用容差和方差扩大因子行共线性诊断，当容差小于0.1或方差扩大因子大于10，可以认为存在多重共线性。

结 果

一、耐药肺结核高危人群基本情况

共纳入耐药肺结核高危人群650例。年龄6～91岁，平均年龄(54.6±15.4)岁；社会和人口学特征中，男性(83.2%)、本地户籍(70.0%)、汉族(98.6%)及农民工(65.4%)患者所占比例较高。登记分类中，以复发和初治2、3个月末痰涂片阳性患者居多，分别占54.6%和32.6%。见表1。

二、耐药肺结核高危人群利福平耐药情况及其单因素分析

650例耐药肺结核高危人群中，利福平耐药患者143 例，耐药率为22.0%。单因素分析结果显示，不同性别、户籍、年龄组、职业及登记分类的高危人群间利福平耐药率差异有统计学意义。男性耐药肺结核高危人群利福平耐药率明显低于女性；户籍不属于本地的患者利福平耐药率高于本地患者；≥65岁的患者利福平耐药率最低，<25岁的患者最高；不同职业分布中，利福平耐药率从高到低依次为家政/家务/待业、其他职业、农民工；不同登记分类中，利福平耐药率从高到低依次为复治失败/慢性患者，初治失败，复发，初治2、3个月末痰涂片阳性，返回，其他。见表2。

三、影响耐药肺结核高危人群利福平耐药的多因素分析

共线性诊断结果显示各变量容差均大于0.1，且方差扩大因子均小于10，表明各变量间不存在共线性关系，见表3。对年龄、职业和登记分类3个多分类变量进行哑变量设置，年龄参照“<25岁”设置5个哑变量，职业参照“农民工”设置2个哑变量，登记分类参照“其他”设置5个哑变量。多因素logistic回归分析结果显示，年龄、职业、户籍及登记分类为耐药肺结核高危人群利福平耐药的影响因素。户籍为外地的患者利福平耐药风险较高；相对于<25岁年龄组，25～岁和≥65岁年龄组的患者利福平耐药风险较低；相对于职业为农民工的患者，家政/家务/待业患者的利福平耐药风险较高；相对于登记分类为其他的患者，初治失败、复发及复治失败/慢性患者的利福平耐药风险较高。见表4。

表1 2018年福建省650例登记的耐药肺结核高危人群基本情况

表2 2018年福建省登记的耐药肺结核高危人群中出现利福平耐药情况的单因素分析

表3 变量赋值及共线性诊断结果

表4 2018年福建省登记的耐药肺结核高危人群中出现利福平耐药的多因素logistic回归分析

讨 论

福建省2018年共登记开展利福平耐药筛查的耐药肺结核高危人群650例，耐药肺结核高危人群主要以中青年、男性、本地户籍、汉族及农民工患者为主，这与福建省耐多药及普通肺结核患者特征一致[9-10]。表明这部分人群不仅是普通肺结核同时也是RR-TB重点防治人群，在实施结核病防治规划过程中，需要有针对性对这部分人群进行健康教育，健全肺结核患者管理机制，提高其治疗依从性，减少其成为耐药肺结核高危人群的可能。研究还显示，福建省2018年登记的耐药肺结核高危人群利福平耐药率为22.0%，虽然低于重庆市(32.8%)、湖北省(28.8%)及广西壮族自治区(26.3%)耐药肺结核高危人群的耐药筛查结果[11-13]，但高于山东省及江苏省部分地区耐药肺结核高危人群的利福平耐药率(20.4%和18.0%)[14-15]。根据中国疾病预防控制中心《结核病管理信息系统》中耐药筛查情况报表统计，2018年福建省耐药肺结核高危人群耐药筛查率为72.3%，超过2/3的耐药肺结核高危人群开展了耐药筛查，且对实验室及专报数据录入进行严格的质量控制，由此计算出来的耐药肺结核高危人群利福平耐药率具有较高可信度，表明福建省耐药肺结核高危人群的利福平耐药率仍处于较高水平。目前，福建省全部9个地市均配备了分子药敏试验检测设备，但有超过50%的县(区)级定点医院未配备分子药敏检测设备，仅能开展痰培养，仍需将痰标本或菌株送至地市进行药敏检测，因此无法及时检出RR-TB患者。另外，地市级耐药定点医院对RR-TB 患者的诊疗能力存在不平衡情况，患者为寻求得到更好诊疗往往要跨地市流动，不利于控制疾病的传播。因此，需继续加强各县(区)结核病实验室能力建设，以及各地市的利福平耐药肺结核诊疗能力，引入新技术、新诊疗手段提高RR-TB的发现和治疗能力。

多因素logistic回归分析结果显示，非本地户籍，职业为家政/家务/待业，登记分类为初治失败、复发及复治失败/慢性患者是耐药肺结核高危人群利福平耐药的危险因素。非本地户籍的患者由于工作原因，往往流动性较强，易发生治疗中断且直接接触RR-TB患者的几率较大，使其利福平耐药的风险增大[10]。职业为家政/家务/待业的患者利福平耐药风险较高，可能与这部分人群经济状况不好，导致治疗依从性差且往往伴有一些慢性病有关[16]。从登记分类看，复发、初治失败及复治失败/慢性患者利福平耐药风险较高，这部分患者经一次或多次治疗后痰菌仍为阳性，说明肺内病灶中结核分枝杆菌菌量仍然较多，细菌发生选择性突变导致耐药的可能性较大[17]。多因素分析结果还显示，25～岁和≥65岁年龄组的患者利福平耐药风险较低，可能与这两个年龄段的患者学业或生活的压力相对于其他年龄段较小，治疗依从性较高有关[16, 18-20]。因此，应早期使用新检测技术对耐药肺结核高危人群，特别是具备这些危险因素的耐药肺结核高危人群开展耐药筛查，及时筛查出RR-TB患者，并及时调整治疗方案进行治疗，以减少利福平耐药结核分枝杆菌的传播。

本研究也存在一些局限性。首先，2018年福建省耐药肺结核高危人群耐药筛查率仅为72.3%，存在部分高危人群由于痰量较少或留痰量较少等原因，未进行下一步药敏试验而未登记纳入本次研究，在此基础上计算出的利福平耐药率可能存在一定的偏倚；其次，本研究属于回顾性研究，研究数据非流行病学调查所得，而是从结核病信息报告系统上获得，因此纳入分析的因素较少，缺乏如临床特征、经济文化及认知等因素，还需进一步收集数据，探讨更全面的高危人群利福平耐药特征与影响因素。

综上所述，福建省耐药肺结核高危人群的利福平耐药率仍处于较高水平，年龄、职业、户籍及登记分类对耐药肺结核高危人群是否耐利福平有影响。在实施结核病防治规划过程中，应重视耐药肺结核高危人群的防治，在源头上加强对普通肺结核患者的管理，减少耐药肺结核高危人群数量；应加强实验室能力建设，尽早发现RR-TB患者；应加强地市级定点医院RR-TB治疗能力，尽早采取有效治疗方案对患者进行治疗，以减少RR-TB的产生与传播。

志谢福建省疾病预防控制中心祝寒松对本研究统计学方法和结果进行了认真审核。