黑素细胞痣1 011例的特殊组织病理学特征分析

刘琬 王巧贤 高小曼 杨敏 孙凯律 傅裕 常建民

北京医院皮肤科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究院 100730

黑素细胞痣是一种常见的皮肤良性肿瘤，可发生于各个年龄及任何部位。皮损组织病理通常可见表皮与真皮交界处和/或真皮内痣细胞呈巢状或散在分布。在病理阅片中，我们发现除了这种经典的病理学表现，还可见一些特殊的病理学特征，如神经化、脂肪增生、结缔组织增生等。本文回顾1 011例黑素细胞痣患者的特殊组织病理学特征及年龄、性别、部位等资料，并分析它们之间的关系。

对象与方法

一、对象

北京医院皮肤科2005年1月至2019年1月经组织病理确诊的黑素细胞痣1 011例。排除恶性黑素瘤或可疑恶性黑素瘤患者。收集患者的临床资料、取材部位、病理亚型等。

二、皮损组织病理

取材部位包括头皮、面颈部、躯干、四肢、手足及外阴，病理亚型包括交界痣、混合痣及皮内痣。特殊组织病理表现有角质层色素颗粒、神经化、神经纤维瘤样、脂肪增生、脂肪增生伴神经化、结缔组织增生、血管增生、痣细胞松解/假血管或假淋巴管腔样结构、裂隙、痣细胞沿附属器分布（分为痣细胞沿毛囊/皮脂腺分布、沿小汗腺分布、沿毛囊/皮脂腺及小汗腺分布）、痣细胞沿血管分布。

三、统计学分析

应用SPSS20.0软件，计数资料以率表示，采用χ2检验，计量资料的比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、一般情况

1 011例患者，男289例（28.6%），女722例（71.4%），年龄7～86（40.90±19.19）岁。皮损发生及取材部位：躯干402例（39.8%），面颈部268例（26.5%），四肢 138例（13.6%），手足 133例（13.2%），头皮53例（5.2%），外阴17例（1.7%）。病理亚型：皮内痣580例（57.4%），混合痣333例（32.9%），交界痣98例（9.7%）。

二、特殊组织病理学表现

有神经化、脂肪增生、脂肪增生伴神经化的女性患者占所有女性患者的比例高于有此表现的男性患者，有此表现的患者就诊年龄亦高于无此表现的患者，差异均有统计学意义。有其他特殊组织病理学表现患者的年龄、性别分布与无该表现的患者比较，差异均无统计学意义。见表1。

1.角质层色素颗粒：96例（9.5%）患者有角质层色素颗粒表现（图1），此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=104.07，P ＜ 0.01），手足部位（31.6%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表现在不同病理亚型中的发生率差异有统计学意义（χ2=119.42，P ＜0.01），交界痣（32.7%）高于混合痣、皮内痣（16.2%、1.7%，均P＜0.01）。见表2。

表1 1 011例黑素细胞痣患者的特殊组织病理学特征及年龄、性别情况

2.神经化：172例（17.0%）有神经化表现（图2）。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=75.70，P ＜0.01），头皮部（62.3%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表现在皮内痣患者中的发生率（24.8%）高于混合痣（8.4%），差异有统计学意义（χ2=37.30，P ＜ 0.01）。见表2。

3.神经纤维瘤样：仅3例有神经纤维瘤样表现（图3），男1例，女2例；发生于面颈部2例，四肢1例；病理亚型均为皮内痣。由于样本量小，未做统计学分析。

图1 黑素细胞痣皮损特殊组织病理表现（HE×200） 角质层可见大量色素颗粒 图2 神经化（HE×100） 痣细胞呈纤维状外观，胞质浅嗜酸性和波浪状核（C型痣细胞） 图3 神经纤维瘤样（HE×40） 真皮内可见由梭形或S形细胞组成的肿瘤，细胞排列杂乱，境界清楚，肿瘤上方可见散在痣细胞或痣细胞巢 图4 脂肪增生（HE×100） 4A：痣细胞间可见群集脂肪细胞；4B：脂肪细胞仅位于痣细胞下方；4C：脂肪细胞仅位于毛囊下方

表2 有特殊组织病理学特征的黑素细胞痣患者的皮损部位及病理亚型情况［例（%）］

4.脂肪增生：155例（15.3%）有脂肪增生表现（图4）。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=141.05，P＜0.01），头皮部（64.2%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表现在皮内痣患者中的发生率（20.9%）高于混合痣（10.2%，χ2=17.03，P＜0.01）。见表2。脂肪细胞仅位于痣细胞下方的为20例（图4B），仅位于毛囊下方的为8例（图4C），这种现象多见于女性，由于样本量小，未做统计学分析。

5.脂肪增生伴神经化：70例（6.9%）有脂肪增生伴神经化表现（图5）。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=161.48，P ＜ 0.01），头皮部位（52.8%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表现在皮内痣患者中的发生率（9.7%）高于混合痣（4.2%，χ2=8.88，P ＜ 0.01）。见表2。

6.结缔组织增生：18例（1.8%）有此表现（图6）。此表现在不同部位的发生率及不同病理亚型的发生率差异均无统计学意义（χ2=3.25、1.61，P＞0.05）。见表2。

7.血管增生：313例（31.0%）有血管增生表现（图7）。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=122.02，P＜0.01），头皮部位（73.6%）高于其他部位（均P＜0.01）。此表现在皮内痣患者中的发生率（43.3%）高于混合痣（18.6%，χ2=57.09，P＜0.01）。见表2。

8.痣细胞松解/假血管或假淋巴管腔样结构：203例（20.1%）有此表现（图8）。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=74.41，P＜0.01），头皮部位（39.6%）高于躯干、四肢、手足（均P＜0.01），但与面颈、外阴比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。此表现在皮内痣患者中的发生率（27.1%）高于混合痣（13.5%，χ2=22.56，P ＜0.01）。见表2。

9.裂隙：384例（38.0%）有此表现（图9）。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=110.47，P ＜0.01），躯干部（50.7%）高于四肢、手足、头皮（均P＜0.05），但与面颈、外阴比较比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。此表现在皮内痣患者中的发生率（49.1%）高于混合痣（29.7%，χ2=32.70，P＜0.01）。见表2。

10.痣细胞沿附属器分布：502例（49.7%）可见痣细胞沿毛囊/皮脂腺分布表现。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=222.77，P＜0.01），面颈部位（79.1%）高于其他部位（均P＜0.05）。此表现在皮内痣的患者中的发生率（59.5%）高于混合痣（47.1%，χ2=13.01，P ＜0.01）。见表2。其中81例可见痣细胞沿毛囊/皮脂腺向深部穿通（图10A），此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=15.44，P=0.01），躯干部（48/402例，11.9%）高于面颈、手足（13/268、7/133，均P ＜ 0.05），但与头皮、四肢、外阴（2/53、9/138、2/17）比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。

207例（20.5%）可见痣细胞沿小汗腺分布（图10B），此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=23.05，P ＜0.01），四肢（34.0%）高于手足（P＜0.01），但与其他部位比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

138例（13.6%）可见痣细胞同时沿毛囊/皮脂腺及小汗腺分布（图10C）此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=29.04，P ＜0.01），面颈部（19.8%）高于手足、躯干（均P＜0.05），但与其他部位比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

11.痣细胞沿血管分布：20例（2.0%）有此表现（图11）。此表现在不同部位的发生率差异有统计学意义（χ2=13.67，P ＜0.01），四肢（8.7%）高于躯干、手足（均P＜0.01）。在混合痣患者中的发生率（4.2%）高于皮内痣（1.0%，χ2=9.92，P ＜0.01）。见表2。

讨 论

目前国内外对黑素细胞痣的研究多为其临床表现与病理表现的关系及误诊率、恶变率等方面的研究，缺乏对其特殊组织病理学特征的研究。本研究分析1 011例黑素细胞痣标本的特殊组织病理学特征及其与年龄、性别、部位和病理亚型之间的关系，探讨其可能的发生机制。

图11 痣细胞沿血管分布（HE×100）

部分黑素细胞痣的痣细胞发展成梭形细胞或施万细胞样特征，呈纤维状外观、胞质浅嗜酸性和波浪状核，被称为神经化［1］，这种黑素细胞痣称为神经痣。Akiyama等［2］认为，神经痣的痣细胞是由Schwann细胞转变而来或是正常痣细胞自然衰老或成熟的结果，该说法目前被多数学者认可［3］。本研究中神经化的发生率为17.0%，有神经化表现者的就诊年龄高于无此表现的患者，女性多见，好发于头皮。推测年龄及头皮部位易受紫外线照射，是加速痣细胞衰老或成熟的因素。皮内痣患者中神经化的发生率高，与其他研究结果一致［1，4］。皮内痣是黑素细胞痣发展的“最终阶段”，而出现神经化是痣细胞衰老或成熟的表现，这也进一步印证了皮内痣是神经痣常见的病理亚型。神经纤维瘤样黑素细胞痣组织病理可见真皮内境界清楚的肿瘤，肿瘤上方可见痣细胞巢，肿瘤内细胞排列紊乱，呈梭形或S形。既往认为该现象常见于皮内痣［1］，本研究3例有神经纤维瘤样表现的患者也为皮内痣，推测其原因，一是神经纤维瘤样黑素细胞痣可能是广泛神经化的表现；二是这种表现可能属于分化异常，痣细胞与神经纤维瘤细胞起源相同，均来源于神经嵴细胞，可能在分化过程中出现异常，导致此现象的发生。

本研究中脂肪增生的发生率为15.3%，有脂肪增生者的就诊年龄高于无此表现的患者，女性多见，常见的病理亚型是皮内痣，这与其他研究结果一致［1-7］。曾令济等［6］认为，黑素细胞痣中的痣细胞可与脂肪细胞同时发生、共同存在，两者并发是痣细胞衰老或成熟的表现，由此表现的患者就诊年龄较高也体现了这一点。既往研究［6-7］认为，伴脂肪增生的黑素细胞痣常见于面颈部，Fernandez-Flores等［7］推测这种部位分布可能与面颈部的脂肪组织来自神经嵴细胞，与痣细胞来源相同有关。而好发于头皮的机制可能与神经化相似。另外，我们还发现某些黑素细胞痣中，脂肪细胞仅位于痣细胞或毛囊下方，而痣细胞间无脂肪细胞，这些脂肪细胞似承托着上方的痣细胞或毛囊，阻止其向下方生长，这种现象此前尚未见报道，其原因目前尚不清楚。脂肪增生和神经化均被认为是痣细胞衰老或成熟的表现，本研究中脂肪增生和神经化同时出现的发生率为6.9%。除此之外，黑素细胞痣衰老或成熟的其他特征还包括巨细胞形成、黏液变性、黄瘤化等［1］。

某些情况下，黑素细胞痣中的胶原纤维排列致密，出现明显增生，镜下嗜伊红染色明显，称为结缔组织增生性色素痣。这种情况下痣细胞常呈梭形，分布于胶原束之间［4］。本研究中结缔组织增生的发生率为1.8%，多见于女性，以皮内痣居多，虽差异无统计学意义，但与Sidiropoulos等［8］研究结果一致。此现象曾被认为是Spitz痣的一种老化现象或特殊亚型［9］。

有些黑素细胞痣中可见血管明显增多、排列紧密，纤维基质丰富，类似血管性肿瘤，称为血管瘤样痣［7］。本研究中血管增生的发生率为31.0%，年龄、性别间无差异，但既往研究认为，血管瘤样痣多见于女性，推测可能与激素影响有关［7］。头皮为好发部位，推测可能与头皮部位血管较多、血供丰富有关。常见的病理亚型是皮内痣，与其他研究结果一致［4］。

通常情况下黑素细胞痣的痣细胞在真皮内呈巢状或散在分布，细胞间无明显间隙。但有时痣细胞间可出现间隙，类似细胞松解；痣细胞常较小，呈圆形或卵圆形，有时痣细胞还可排列成一层，出现类似血管或淋巴管的假管腔样结构［4］，称为痣细胞松解/假血管或假淋巴管腔样结构。一般情况下黑素细胞痣的痣细胞间排列紧密，仅见胶原纤维，但部分黑素细胞痣痣细胞间或胶原纤维间可出现明显缝隙或裂隙，但裂隙周围痣细胞结构、形态正常。有学者推测，此现象是由取材时局麻药注射或组织制片处理等引起的人工现象［10-11］。

本研究中痣细胞沿毛囊/皮脂腺分布的发生率为49.7%，常见的病理亚型是皮内痣，与其他研究结果一致［4］。好发于面颈部，推测可能与该部位毛囊、皮脂腺丰富有关。有学者推断，这种现象可能由胚胎时期神经嵴细胞向皮肤迁移过程中引起［7］。痣细胞沿毛囊/皮脂腺向深部穿通的现象在混合痣中更多见，推测毛囊周围可能存在一些物质，吸引痣细胞在毛囊周围聚集，并向深部穿通。本研究中，痣细胞沿小汗腺分布的发生率为20.5%，既往研究认为，此现象常见的病理亚型是皮内痣［4］，而本研究中混合痣更多见，但差异并无统计学意义。Morishima等［12］认为，以小汗腺导管为中心增殖的黑素细胞痣可能来源于小汗腺导管壁的痣母细胞，且除了以小汗腺导管为中心生长增殖外，也可在毛囊、皮脂腺及立毛肌周围出现。

部分黑素细胞痣的痣细胞在真皮内不呈巢状分布，而是围绕血管的外部呈套状分布。本研究中痣细胞沿血管分布的发生率为2.0%，好发于四肢，常见的病理亚型是混合痣。有学者推断，这种痣细胞沿血管分布的现象可能由胚胎时期神经嵴细胞向皮肤迁移的过程引起［7］。

本研究还观察到一些黑素细胞痣更为少见的病理学特征，如黏液变性、巨细胞形成、核分裂象等，因例数过少未进行统计学分析。国内有学者认为，内皮生长因子、表皮生长因子可能刺激成纤维细胞生成黏液，创伤、药物及各种结缔组织疾病可能在黏液的产生及积累中发挥重要作用，而核分裂象可能与创伤、应激刺激、表皮囊肿破裂或肉芽肿形成有关［13］。

综上，本研究总结了黑素细胞痣的多种特殊组织病理学特征如神经化、脂肪增生、血管增生、痣细胞沿毛囊/皮脂腺分布等，并与国内外研究进行对比，分析其与年龄、性别、发生部位及病理亚型的相关性，推测其发生机制可能与特殊部位的组织学结构及痣细胞的胚胎学发生、分化及成熟、老化相关，具体机制尚待进一步深入研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突