补肺养阴方联合利奈唑胺对复治肺结核患者呼吸功能、炎性因子及B、T淋巴细胞衰减子的影响

程俊伟， 王杰， 郁春要

郑州市第六人民医院结核内科(河南郑州 450061)

复治肺结核是指初次治疗失败或在治疗期间的患者出现疾病再次发作，或检查出肺结核后未进行规律化疗时间超过1个月者[1]。我国人口众多，由于城市流动人口数量的增加导致结核病广泛传播。结核病是由于结核分枝杆菌感染从而形成的一种慢性传染性疾病，结核分枝杆菌可进入机体内器官致病，临床常见类型为肺结核[2]。肺结核主要通过与带菌者接触传播，因此及时发现传染源，通过采取一系列措施切断传播途径是预防结核病大范围暴发的重要措施[3]。其中，积极控制传染源为防控基础，但由于肺结核临床治疗时间较长，同时对患者用药情况有严格要求，极易导致病患发生用药不规律事件，导致治疗效果较差，不得不延长治疗时间，进而使得结核分枝杆菌产生耐药性，从而引起疾病反复发作[4]。我国传统医学在肺结核治疗方面具有较多研究，有报道显示将中医应用于复治性肺结核治疗中可提升抗菌效果[5]。因此，本研究对观察组患者采用利奈唑胺以及补肺养阴方进行治疗，效果突出，现将研究过程以及结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2018年1月至2019年1月接收的86例复治肺结核患者，采取随机数字排列表法将其分成观察组及常规组，每组43例。观察组与常规组男女例数分别是25∶26、18∶17；年龄分别是(49.82±10.24)、(50.02±10.31)岁；病程分别是(6.58±2.23)、(6.61±2.34)年；文化程度初中及以下例数是12∶11、高中及中专例数是16∶18、本科及以上例数是15∶14；慢性纤维空洞性肺结核例数是19∶20、浸润性肺结核例数是24∶23；单侧肺结核例数是32∶33、双侧肺结核例数是10∶9。两组基线数据比较差异无统计学意义(P>0.05)，有可比性。准入标准：(1)全部患者经临床诊断均符合肺结核诊断标准者(诊断标准：①患者存在结核病接触史，出现低热、盗汗、乏力、消瘦等临床表现，伴有咳嗽、咳痰、咯血以及胸痛等症状；②血常规检查提示白细胞正常或轻度增高，血沉明显增快；③使用涂片、集菌方式，经抗酸染色后检测结果为阳性；④结核菌素实验阳性者；⑤结核杆菌抗体阳性；⑥胸腔积液检查腺苷脱氨酶水平上升；⑦胸部X线检查结果为肺结核)[6]；(2)年龄20～65岁；(3)抗结核药物使用不规范或规律化学药物治疗失败者；(4)近半年内未进行免疫功能治疗者；(5)对常规化学药物有耐药性者；(6)患者对本次研究知情同意，主动要求参加研究。排除标准：(1)对利奈唑胺过敏者；(2)伴有肺内组织严重病变者；(3)不符合结核病诊断标准者；(4)首次进行抗结核治疗者；(5)不配合研究者[7]。

1.2 研究方法 每组患者均实施标准化学药物治疗方法，并采取保肝、护肝相应治疗，标准治疗方法包含：异烟肼、利福平、乙胺丁醇以及吡嗪酰胺。其中，异烟肼片(批准文号：国药准字H31020495，生产企业：上海信谊药厂有限公司，规格：100 mg/片)1次/d，300 mg/次口服治疗；盐酸乙胺丁醇片(批准文号：国药准字H11021034；生产企业：北京曙光药业有限责任公司；规格：250 mg/片)1次/d，1 500 mg/次口服治疗；吡嗪酰胺片(批准文号：国药准字H44020253，生产企业：广州白云山明兴制药有限公司，规格：250 mg/片),1次/d，750 mg/次口服治疗；将10 mL利福平注射液(批准文号：国药准字H20050725，生产企业：沈阳双鼎制药有限公司，规格：300 mg/5 mL)与200 mL 50 g/L葡萄糖溶液充分混合，予以患者静脉滴注。在标准治疗的基础上予以常规组患者利奈唑胺注射液(批准文号：进口药品注册证号：H20110312，生产企业：Fresenius Kabi Norge AS，Norway，规格：600 mg/300 mL)静脉滴注治疗，首次剂量为600 mg，2次/d。利奈唑胺注射液需在0.5～2 h内滴注完毕。在标准抗结核治疗方案基础上予以观察组患者利奈唑胺注射液以及补肺养阴法治疗，其中，利奈唑胺注射液厂家以及使用剂量、使用时间均与常规组相同，补肺养阴汤方剂成分为：知母25 g、麦门冬15 g、天门冬15 g、山药20 g、膜荚黄芪30 g、强瞿20 g、驴皮胶10 g、生百条根20 g、侧耳根30 g、茯苓块15 g、炙甘草6 g。将上述中药用水煎制后，分早晚各1次口服。对于存在盗汗症状的患者可添加浮水麦、海蛎子、麻黄根；对于伴有咳嗽症状的患者可添加铃铛花、杏仁、白花前胡；对于存在腹痛症状的患者可添加木香、川郁金；对于存在咯血症状的患者可添加龙芽草、白及；对于伴有食欲不振症状的患者可添加鸡黄皮、神曲。每组患者均持续治疗12个月。

1.3 观察项目 (1)比较每组治疗效果。患者临床表现全部消失，胸部X线检查提示浸润性改变呈现消散、面积缩小以及密度升高，纤维化边界清晰，肺部空洞闭合，痰液细菌培养检查结果阴性为治疗效果优异；患者临床表现出现好转，胸部X线检查提示活动性病灶趋于稳定，并出现部分吸收，空洞体积减小，血沉减慢，痰液细菌培养检查结核分枝杆菌数量明显减少为治疗效果一般；患者临床表现无改变，胸部X线检查提示肺部空洞无改变或出现增大，痰液细菌检查提示结核分枝杆菌数量无减少为治疗效果差[8]。本研究将治疗效果优异、治疗效果一般归纳为治疗总有效。(2)分别于患者治疗前后检测其第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)以及两者比值(FEV1/FVC)，同时采集患者动脉血标本进行氧分压以及二氧化碳分压检测[9]。(3)分别于治疗前后采集患者血标本实施酶联免疫吸附法进行白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平[10]。(4)分别于治疗前后使用流式细胞计数对每组患者肺组织中CD4+、CD8+水平进行测定，统计CD4+/CD8+数值[11]。(5)观察每组治疗后不良反应出现情况，包含腹泻、恶心以及头痛。

1.4 统计学方法 使用SPSS 20.0统计软件,行t检验和2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 常规组与观察组总有效率分别是81.40%、97.67%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果对比 例(%)

2.2 两组治疗前后氧分压、二氧化碳分压、FEV1、FVC以及FEV1/FVC情况 常规组与观察组治疗前氧分压、二氧化碳分压、FEV1、FVC以及FEV1/FVC指标方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后常规组氧分压指标低于观察组；二氧化碳分压指标高于观察组；FEV1、FVC以及FEV1/FVC指标均低于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

项目常规组(n=43)观察组(n=43)t值P值氧分压(mmHg) 治疗前72.32±8.4372.41±8.520.0490.961 治疗后85.44±8.9994.99±11.234.3530.000二氧化碳分压(mmHg) 治疗前58.52±6.6158.46±6.130.0440.965 治疗后44.63±5.7231.14±4.2212.4450.000FEV1(L) 治疗前1.57±0.381.55±0.360.2510.803 治疗后2.13±0.462.68±0.684.3930.000FVC(L) 治疗前2.52±0.612.54±0.630.1500.881 治疗后3.44±0.794.07±0.903.4500.001FEV1/FVC(%) 治疗前72.36±8.1672.37±8.180.0060.995 治疗后79.57±8.4789.48±9.375.1450.000

2.3 两组治疗前后IL-6、IL-8以及TNF-α水平 常规组与观察组治疗前在IL-6、IL-8以及TNF-α方面水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后常规组在IL-6、IL-8以及TNF-α方面水平均高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

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项目常规组(n=43)观察组(n=43)t值P值IL-6 治疗前322.3±6.2321.8±5.40.3990.691 治疗后176.6±4.1153.7±3.627.5220.000IL-8 治疗前445.5±177.6443.5±170.20.0610.951 治疗后362.3±134.5304.2±125.42.0720.041TNF-α 治疗前92.8±13.792.2±13.40.2050.838 治疗后58.3±10.343.5±9.86.8260.000

2.4 两组治疗前后CD4+、CD8+水平以及CD4+/CD8+比值 常规组与观察组治疗前在CD4+、CD8+水平以及CD4+/CD8+比值方面比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后常规组在CD4+以及CD4+/CD8+比值方面均低于观察组，CD8+水平高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

2.5 两组不良反应出现情况 常规组与观察组不良反应总出现率分别是11.63%、9.30%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

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.*)class="picture_figure_line" src="images/592dcc968b6910ec356f7e0d380e3838.jpg" width="20" height="8" title="width=20,height=8,dpi=110" />

项目常规组(n=43)观察组(n=43)t值P值CD4+(%) 治疗前0.38±0.060.39±0.070.7110.479 治疗后0.41±0.070.50±0.066.4010.000CD8+(%) 治疗前0.32±0.050.31±0.041.0240.309 治疗后0.29±0.050.21±0.048.1930.000CD4+/CD8+ 治疗前1.26±0.051.27±0.060.8400.404 治疗后1.42±0.191.69±0.245.7840.000

表5 两组不良反应出现情况比较 例(%)

3 讨论

复治性肺结核在肺结核各类型中属于较为特殊的一种，在长期临床实践中发现，复治性肺结核患者病情通常较为复杂，患者往往存在病情较重、机体免疫功能低下等情况，主要是由于不规律化学药物治疗所导致[12]。该种情况下，大部分结核分枝杆菌已经产生耐药性，因此为临床治疗带来一定的困难。临床治疗肺结核通常采用西药联合治疗，但该种方法对于复治性肺结核治疗效果较差，由于复治性肺结核疾病治疗时间较长，在治疗的同时，病灶部位的血管遭受到严重损伤，会导致肺动脉血管内形成大量血栓，当血栓数量增多堵塞血管时，会引起动脉血流停止，阻碍化疗药物到达病灶部位，因此对结核分枝杆菌的杀灭效果大大降低[13-14]。有研究表明，在西医常规治疗的同时联合其他治疗方式进行治疗，如中医疗法以及免疫治疗等[15]。

我国中医将肺结核归属于“肺痨”、“肺疳”之中，其认为肺结核致病因素在于机体先天自身免疫功能不足，后天过度疲劳、忧虑导致机体正气大量亏损，加之痨虫感染使得外邪进入机体致病[16-17]。肺结核致病部位在肺部，中医认为肺部主要功能为呼吸，其通过吸入氧气呼出二氧化碳维持机体正常呼吸功能，当肺部出现气虚时，就会发生卫外的阳气虚弱，无法固表，皮肤腠理疏松，极易遭受外邪入侵而致病，血液循环受阻，呼吸功能异常。若未及时对疾病进行治疗，会导致肺部疾病蔓延至脾脏，当肺部气血虚弱时，则会争夺脾气来为自身提供养分，进而导致脾脏功能异常，当脾脏功能亏损至一定程度时无法为肺部提供养分，则会出现肺部以及脾脏同时亏虚[18-19]。临床有关中药用于肺结核治疗的研究较多，其中王怀冲等[20]通过对肺结核患者使用康复新液联合西药治疗，其发现痰液结核分枝杆菌阴性率、病灶部位吸收率以及空洞关闭率均有明显提升，同时患者发热、盗汗、食欲减退等临床表现在2周内基本消失，其认为使用中药进行肺结核治疗可使结核分枝杆菌阴性率明显提升，同时不会对患者机体产生其他不良反应，对肺结核疾病的治疗具有较高价值。本研究同样采用中药对肺结核进行治疗，在参阅大量文献的基础上，对观察组患者采用补肺养阴汤进行治疗，该方剂中膜荚黄芪、天门冬、知母、麦门冬以及强瞿具有补气养阴之功效；山药、茯苓块可起到强健脾脏、补气益气作用，达到补脾益肺的目的；生百条根、侧耳根可发挥清热解毒，抗菌之效果，对于杀灭结核分枝杆菌均有良好效果；适量驴皮胶可起到止血作用，同时还可滋阴润肺，防止结核患者出现咯血症状，可有效预防出血[21]。将上述中药联合使用，可有效杀灭结核分枝杆菌，促进患者肺部功能恢复。本研究中，观察组与常规组总有效率分别是97.67%、81.40%(P<0.05)。当肺部出现结核菌病灶时，会使肺组织呈现大量空洞以及纤维化，进而影响患者正常的呼吸功能，造成其出现呼吸困难等表现。本研究中，治疗后观察组氧分压指标高于常规组；二氧化碳分压指标低于常规组；FEV1、FVC以及FEV1/FVC指标均高于常规组(P<0.05)。将补肺养阴汤以及利奈唑胺用于复治性肺结核患者，其中利奈唑胺为人工合成的抗生素，其具有较强的抗菌效果，通过抑制细菌mRNA同核糖体结合，达到阻碍细菌蛋白质合成，使细菌发生变性坏死，从而起到较高的杀菌效果，由于其作用方式以及部位较特殊，不会与其他抑制蛋白质合成的抗菌药物产生交叉耐药，因此在发挥杀灭结核分枝杆菌的同时不会使机体产生耐药性，有利于保障用药安全[22]。通过抑制结核分枝杆菌的生长、繁殖，缩小肺部病灶范围，促进肺组织空洞的愈合，有利于改善肺部正常结构，因此患者肺功能情况得到有效改善。本研究中，治疗后观察组在IL-6、IL-8以及TNF-α方面水平均低于常规组(P<0.05)。治疗后观察组在CD4+以及CD4+/CD8+比值方面均高于常规组，CD8+水平低于常规组(P<0.05)。结核菌感染会导致机体出现Ⅳ型变态反应，当结核分枝杆菌进入机体后，会刺激巨噬细胞发挥吞噬作用，大量分泌IL-6、IL-8等炎症因子，促使淋巴细胞在病灶部位大量积聚，CD4+细胞在机体免疫系统具有重要作用，CD4+水平、CD4+/CD8+比值升高以及CD8+水平的下降是机体免疫功能提高的重要标志[23]。从研究结果中可发现，通过使用补肺养阴汤以及利奈唑胺可有效提升患者细胞免疫功能，从而阻碍结核分枝杆菌的活动，将活动性病灶局限于该部位并逐渐吸收，减少机体内结核分枝杆菌的数量，因此其血清炎性因子水平下降，机体免疫功能不断提升[24]。本研究中，观察组与常规组不良反应总出现率分别是9.30%、11.63%(P>0.05)。利奈唑胺主要的不良反应为腹泻、恶心以及呕吐，但联合使用补肺养阴汤可调节患者脾胃功能，一定程度上改善其不良反应，增加用药安全性。

综上所述，利奈唑胺以及补肺养阴汤用于治疗复治性肺结核，可减少细菌耐药性，提升治疗效果，同时还可改善患者肺部功能以及机体免疫功能，虽然存在部分不良反应情况，但基本较为轻微，可将该种治疗方式作为复治性肺结核医治的重要措施。但由于本研究样本量较少，研究时间较短，对于该种治疗方式的深层次作用还需扩大样本量、延长观察时间后做进一步研究。