癌症患者456例心率变异性与预后的关系探讨

陶卉， 于杨， 刘筱， 吴群英

华中科技大学同济医学院附属武汉中心医院心功能科(湖北武汉 430014)

癌症是常见危及生命的疾病，目前由于癌症患者的治愈可能性有限，故对癌症患者生存评估是很重要的。单纯依赖临床判断准确性欠佳[1]。因此,需要更好的临床诊断工具估计生存质量,以便于临床决策或安排临终关怀。心率变异性(heart rate variability，HRV)是指逐次窦性心脏搏动之间心动周期的微小差异，分析连续出现的正常N-N间期细微的时间变化及规律[2]。近年来, HRV已被用来反映自主神经系统活性和定量评估心脏交感神经和迷走神经张力及平衡性的指标[3]。大量研究表明，大约80%的晚期癌症患者都有自主神经功能障碍并影响癌症治疗效果及生存预后[4]。但是，癌症患者的HRV是否与其生存预后有关，目前尚未明确且国内外罕有报道。本研究通过回顾性分析，对456例癌症患者的HRV进行检测，探讨癌症患者自主神经功能状况，分析其HRV与生存预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般材料 分析2013年5月至2017年10月在我院行Holter监测的456例癌症患者的资料。456例中男220例(48.25%)，女236例(51.75%)，年龄27～88岁，平均(59.71±16.34)岁。(1)纳入标准：①诊断明确的癌症患者；②行Holter检查并有详细记录。(2)排除标准:①诊断不明确；②年龄<18岁；③既往已有心律失常；④行Holter检查但记录没有超过20 h。癌症患者有多个Holter记录的，选用第1个记录用于数据分析。

1.2 方法 Holter记录每个癌症患者的心电信息，输入计算机，通过Vision Premier 5软件处理，HRV分析采用时域法，其指标包括(单位：ms)：全部正常N-N间期的标准差(the standard deviation of all NN intervals，SDNN)、每5 min正常N-N间期标准差的平均值(the standard deviation of the averages of NN intervals calculated over 5 minutes，SDANN)、相邻N-N间期之差的均方根值(the square root of the mean squared differences of successive NNs，rMSSD)及连续5 min节段平均N-N间期标准差和相邻N-N间期差的绝对值大于50 ms的N-N间期数占总数的百分比(the proportion of NN 50 divided by the total number of NNs，pNN50)。其中SDANN、rMSSD及pNN50是反映心脏迷走神经活性，SDNN反映的是自主神经总的活性，SDNN减低提示HRV减低，HRV减低提示交感神经活性增强[5]。将癌症患者分为Ⅰ组(SDNN≥70 ms，n=364)和Ⅱ组(SDNN<70 ms，n=92)两组[3]。

2 结果

2.1 基本临床特征 Ⅰ组中，实体肿瘤占72.53%，合并症以高脂血症为多 (123例，33.79%)；治疗上以利尿剂为主(35.44%)；Ⅱ组中，内脏转移占14.13%，合并症及用药也是以高血脂症29.35%、利尿剂45.65%为主。见表1。

2.2 两组患者基本情况的比较 与Ⅰ组患者相比，Ⅱ组患者多见于男性(P=0.013)；且患者多为血液恶性肿瘤(P=0.031)；并有服用5-羟色胺再摄取抑制药(SSRIs)治疗(P=0.013)，差异有统计学意义。见表1。

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观察指标Ⅰ组(n=364)Ⅱ组(n=92)P值年龄 (岁) 60.56±15.3258.21±14.060.162性别(例)0.013 男16555 女19937吸烟史[例(%)]181(49.7) 45(48.9) 0.889肿瘤[例(%)] 实体肿瘤264(72.53)54(58.69)0.107 血液系统100(27.47)38(41.30)0.031转移[例(%)] 骨转移22(6.04)8(8.69)0.051 脑转移10(2.75)3(3.26)0.073 内脏转移38(10.44)13(14.13)0.354合并病[例(%)] 高血压195(53.57)47(51.09)0.726 糖尿病61(16.76)16(17.39)0.877 高脂血症123(33.79)27(29.35)0.458 冠状动脉疾病43(11.81)14(15.22)0.380 抑郁症49(13.46)15(16.30)0.502药物[例(%)] 抗心律失常25(6.87)8(8.67)0.506 α-受体激动剂6(1.65)2(2.17)0.665 β-受体阻滞剂87(22.25)27(29.35)0.284 利尿剂129(35.44)42(45.65)0.091 钙通道阻滞剂62(17.03)12(13.04)0.430 血管舒张药17(4.67)6(6.52)0.433 抗血脂药100(27.45)22(23.91)0.598 ACEI116(31.87)28(30.43)0.900 SSRIs21(5.77)13(14.13)0.013 其他抗抑郁药14(3.85)7(7.61)0.159心脏射血分数(%) 59.67±20.2356.51±19.530.171体质指数(kg/m2) 27.82±16.0926.05±15.280.328

2.3 两组患者HRV各项指标的比较 比较两组癌症患者HRV的各项指标，Ⅱ组患者的rMSSD与pNN50明显较小，表现出显著的迷走神经功能降低，差异有统计学意义(P<0.000 1)，见表2。

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观察指标Ⅰ组(n=364)Ⅱ组(n=92)P值SDNN125±4657±120.000SDANN101±3847±100.000rMSSD53±4524±130.000pNN5013±182±30.000

2.4 单因素生存曲线比较 Kaplan-Meier法进行生存分析显示，Ⅰ组患者的存活率明显高于Ⅱ组患者(Ⅰ组25%的患者死于79.6周vsⅡ组为21.3周，P<0.000 1)，见图1。

图1 Kaplan-Meier法分析两组患者的生存曲线

2.5 多因素Cox回归分析Ⅱ组患者 多因素Cox回归分析表明，SDNN<70 ms、年龄、肿瘤阶段及不良体能状态是癌症患者生存的独立危险因素，见表3。

表3 多因素Cox回归分析Ⅱ组患者

3 讨论

近年来，越来越多的研究表明HRV是反映自主神经系统功能的生物反馈方法，它同时能够反映副交感神经系统功能及交感-副交感神经系统间的相互关系，能更准确地评估自主神经系统的功能[6-7]。我们人体主要是通过交感-肾上腺系统及迷走-胰岛素系统实现对心血管功能的调节。日常生理活动下，由植物神经系统调节心血管功能，使窦房结按照一定的节律搏动，实现昼夜之间心率不断变化，副交感神经使心率慢速化，交感神经使心率快速化。而这种内在调节平衡在人体患某些疾病时被打破，从而引发HRV的改变[8]。而大约80%的晚期癌症患者都有自主神经功能障碍，影响患者的生存预后[4,9]。因此可通过分析癌症患者的HRV，探讨患者的自主神经功能状态，评估患者的HRV与生存预后的关系。本研究中，癌症患者低HRV与其低生存率呈正相关。Giese-Davis等[10]研究也表明,低HRV与各种类型和阶段癌症患者的低生存率密切相关,这种关联将成为一种趋势[11]。

本研究中，与SDNN≥70 ms患者组相比，SDNN<70 ms的患者组有服用SSRIs治疗比例更多，差异有统计学意义(P=0.013)。抗抑郁药本身就有导致心脏迷走神经的控制力降低，且可增加心源性猝死的风险，故在多因素Cox回归分析，没有将其作为一个独立危险因素[12]。一般来说，女性比男性有着更高的HRV，本研究也证实这一观点(P=0.013)，但Umetani等[13]表明当患者年龄>30岁时女性比男性的HRV高，年龄<30岁是无明显差异。

在这项研究中,我们发现,与患者Ⅰ组相比,Ⅱ组的pNN50和rMSSD值显著降低(表2)。SDNN反映交感神经和副交感神经的活动,而rMSSD和pNN50代表副交感神经功能，即迷走神经的活性[14]。一个有关个体健康的研究表明，长寿与副交感神经功能密切相关[15]。因此，HRV低的患者其生存率较低。

尽管本研究表明，癌症患者的低HRV与短生存呈正相关,但存在一些局限性：(1)不管癌症患者还是非癌症患者，其HRV通过针灸、饮食控制、锻炼等方法是可以升高的[16-18]，而本研究并未将其纳入作为影响因素。所以，未来的研究需要增加研究干预措施,并证实提高HRV可以提高癌症患者的生存[19]；(2)研究为回顾性分析，记录每例患者的24 h监测数据，存在潜在的数据杂乱；(3)研究未解决癌症疾病进展、治疗、患者的情绪与HRV是否相关。

综上所述，本研究通过分析癌症患者的HRV，探讨癌症患者自主神经功能状况，并证实HRV与生存预后的相关,HRV可作为测量自主神经功能系统的一个简单的工具，对预后具有重要意义。