血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT预测急性心肌梗死患者心血管不良事件的临床价值

李 轶，计高荣

(上海中医药大学附属曙光医院 急诊科，上海 200021)

急性心肌梗死是人类死亡的头号杀手，治疗急性心肌梗死的关键在于恢复血液对心肌的供应，疏通阻塞血管，现有的治疗主要为经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，但这种治疗后血液供应虽然得到恢复，往往会出现缺血再灌注损伤，导致心力衰竭和心律失常等心血管主要不良事件(MACE)的发生，预后较差[1-2]。因此如何早期预测急性心肌梗死后MACE的发生，对于改善预后具有重要临床意义。甲壳质酶蛋白(YKL)-40在动脉粥样硬化斑块中能够检测到YKL-40表达，参与了细胞外基质重建，与动脉粥样硬化发生发展过程中具有密切关系，是急慢性炎症重要标记物[3]；趋化因子配体18(CCL18)是一种重要的趋化因子，具有诱导白细胞定向迁移和活化等特点，在急慢性炎症过程中具有重要作用，与冠心病发生发展具有密切关系[4]；心肌肌钙蛋白(cTnT)是急性心肌梗死诊断的重要指标，而高敏心肌肌钙蛋白(hs-cTnT)具有更高的敏感性，是反映心肌损伤的早期灵敏指标，在心肌梗死后预测MACE具有重要临床价值。本研究通过联合检测血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平，观察其预测MACE发生中的作用。

1 资料与方法

1.1病例选择 选择2016年1月至2018年6月在我院诊治的急性心肌梗死患者118例，男82例，女36例，平均年龄(55.60±10.97)岁，体重指数(BMI)(23.18±1.24) kg/m2，合并疾病：高血压75例，糖尿病33例和高血脂46例；对冠状动脉狭窄的严重程度进行评估，根据冠状动脉狭窄的严重程度评分(Gensini)标准分为低评分组31例，中评分组48例和高评分组39例。所有患者随访1年，根据是否发生MACE事件组37例(31.35%)和非事件组81例(68.65%)。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：急性心肌梗死组符合急性心肌梗死的诊断标准，慢性心力衰竭组符合慢性心力衰竭的诊断标准；急性心肌梗死均经冠状动脉造影确诊；所有患者均签署知情同意书，经医院伦理委员会审核通过。排除标准：心脏瓣膜性病变；病毒性心肌炎；陈旧性心肌梗死；肺结核，肝炎和肺部感染等急慢性感染性疾病；恶性肿瘤；血液性疾病和免疫性疾病。

1.3Gensini评分 冠状动脉狭窄程度：<25%记为1分，<50%记为2分，<75%为4分，<90%为8分，<99%为16分，99%～100%为32分。然后根据动脉狭窄的部位确定相应的系数：左侧主干为5，左前降支近段为2.5、中段1.5和远段为1；对角支D1为1，D2为0.5；左回旋支近段为2.5，钝缘支为1，后降支为1，后侧支为1。冠状动脉狭窄的平衡为基本评分乘以部位系数为总分。分数不超过30分为低评分组，分数不超过60分为中评分组，总分超过60分为高评分组。

1.4研究方法 患者入院后经超声心动图诊断为急性心肌梗死后，均予以阿司匹林肠溶片和氯吡格雷治疗，并根据病情的需要予以PCI，术后继续予以阿司匹林肠溶片和氯吡格雷治疗，皮下予以低分子肝素钙治疗。患者入院后抽取肘静脉血10 ml，采用抗凝管收集血液，采用离心机将血液离心，离心半径15 cm，离心速度3 000 r/min，离心15 min，抽取上清液放置在除酶管内，放置在-70℃冰箱中保存。YKL-40、CCL18和hs-cTnT采用酶联免疫法进行检测，试剂盒采用上海森珏公司，根据试剂盒说明操作。

1.5随访 所有患者出院后随访1年，对所有患者进行门诊，电话，电子邮件和微信或者因发生不良事件的住院资料中获得随访。观察终点为MACE的发生。MACE由心血管基本引起的全因死亡、需要再次入院性血运重建(如PCI)、严重的心力衰竭的原因导致再次入院和再次发生非致死性心肌梗死。

2 结 果

2.1基线资料比较 不同评分组性别、年龄、BMI和合并疾病方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。事件组和非事件组的性别、年龄、BMI和合并疾病方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1～2。

表1 3组基线资料比较

表2 事件组和非事件组基线资料比较

2.2不同Gensini评分组YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比较 高评分组血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平明显高于中评分组和低评分组(P<0.01)，而中评分组明显高于低评分组(P<0.01)，见表3。

2.3事件组与非事件组血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比较 事件组的血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平明显高于非事件组(P<0.01)，见表4。

表3 不同Gensini评分组血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比较[M(QR)]

注：低评分组比较，*P<0.01；与中评分组比较，#P<0.01

表4 事件组和非事件组血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平比较

2.4急性心肌梗死是否发生MACE的危险因素分析 以是否发生MACE终点事件为应变量，以血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平为自变量，进行Logistic分析发现，急性心肌梗死患者血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平是发生MACE终点事件的独立风险因素(P<0.01)，见表5。

表5 急性心肌梗死是否发生MACE的因素分析

2.5血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平预测MACE的效能 急性心肌梗死患者血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平在预测不良事件方面具有较高的灵敏度和特异度，将3个指标进行logistics分析的方程0.067×XYKL-40+0.091×XCCL18+1.792×Xhs-cTnT-18.241，以是否发生MACE为终点事件，发现联合检测(YKL-40+CCL18+ hs-cTnT)在预测急性心肌梗死发生MACE具有更高的诊断效能，其灵敏度为89.2%，特异度为86.4%，其曲线下面积(AUC)明显高于YKL-40(Z=3.397，P<0.01)、CCL18(Z=2.796，P<0.01)和hs-cTnT(Z=2.613，P<0.01)，而YKL-40、CCL18和hs-cTnT之间差异无统计学意义(P>0.05)，见图1、表6。

图1 血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平预测MACE的效能

变量AUC标准误95%CI上限下限YKL-40(ng/L)0.7740.04980.6880.846CCL18(ng/ml)0.8250.04520.7450.889hs-cTnT(ng/ml)0.8200.04570.7390.885YKL-40+CCL18+hs-cTnT0.9310.03000.8690.969

3 讨 论

冠状动脉粥样硬化是引起急性心肌梗死的病理基础，动脉粥样硬化引起动脉痉挛，出血，血栓形成，导致冠状动脉供血不足，导致心肌缺血缺氧，最终引起心肌电生理和机械应力等变化。其发病为老年患者居多，但现在有年轻化的趋势，由此导致的病死率出现明显上升，给家庭和社会带来极大负担。早期诊断和治疗，溶栓和恢复冠状动脉血流灌注，恢复心肌细胞的血液供应，从而达到治疗的目的。目前临床上多采用溶栓和PCI治疗急性心肌梗死，但血管再通后，出现缺血再灌注损伤，部分患者会发生恶性心力衰竭和心源性猝死等血管不良事件的发生。而心血管不良事件一般发展迅速，抢救难度较大，死亡率较高。故早期发现或者预测心血管不良事件，早期干预，是挽救患者生命的关键。

YKL-40是一种甲壳质酶类似蛋白，为急性期蛋白，在炎症性疾病患者中呈YKL-40明显升高，早期动脉粥样硬化疾病中YKL-40表达更为明显，在心血管疾病和细胞外基质重构过程中发挥重要作用[5,6]。本组研究发现急性心肌梗死患者血清YKL-40水平随着冠状动脉狭窄程度评分升高而升高，说明YKL-40参与了急性心肌梗死的病理生理过程，与急性心肌梗死的严重程度相关，与文献报道的结果类似[7]。本研究显示事件组血清YKL-40水平明显高于非事件发生组，在预测1年内发生MACE具有较高的诊断效能，当血清YKL-40>100.37 ng/L时，其灵敏度为56.8%，特异度为92.6%，AUC为0.774。说明血清YKL-40水平可能是预测MACE的重要指标，可能与YKL-40可能是由巨噬细胞和中性粒细胞分泌高度保守蛋白，当受到刺激后释放出来，故其是反映心肌梗死炎症和严重程度的指标。心肌梗死后引起心肌缺血，引起炎症反应，导致心肌组织进一步损伤释放更多的炎症介质释放[8]，对心肌梗死瘢痕形成的调节和对预后的影响。

趋化因子在炎症反应的过程具有重要的作用。CCL18是一种重要的趋化因子，属于CC型，染色体定位于17q11.2，可以对体内的T细胞、B细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞等引起炎症反应[9-10]。CCL18可以作为外周结构性产物和诱导趋化因子引起淋巴细胞、单核细胞和Th1或Th2细胞引起耐受性免疫反应，炎症反应过程[11]。本研究表明急性心肌梗死患者血清CCL18水平随着动脉粥样硬化狭窄程度评分升高而升高，说明血清CCL18水平与动脉粥样硬化狭窄程度具有密切关系。与文献报道一致[12]。本研究显示事件组血清CCL18水平明显高于非事件组，并且发现血清CCL18在预测1年内出现MACE具有较高的诊断效能，其灵敏度为75.7%，特异度为84.0%，AUC为0.825，说明血清CCL18水平在预测急性心肌梗死预后方面具有较高的诊断效能。

hs-cTnT是心肌细胞兴奋偶联的调节蛋白，具有较高的灵敏度，其水平升高提示心肌细胞坏死。但心肌细胞坏死，细胞内的hs-cTnT释放入血，并与心肌细胞受损程度具有明显相关性，是心肌细胞受损具有较高灵敏度和特异度的指标[13-14]。本研究显示，急性梗死患者血清hs-cTnT水平与动脉粥样硬化狭窄程度评分升高而升高，说明hs-cTnT参与了急性心肌梗死疾病发生发展过程，并且较cTnT更为敏感，能够提高20%～40%的诊断效能[15]。本研究显示，急性心肌梗死血清hs-cTnT水平在预测1年内出现MACE方面具有较高的诊断效能，当血清hs-cTnT>2.41 ng/ml，其灵敏度81.1%，特异度70.4%，AUC为0.820，说明血清hs-cTnT水平在预测急性心肌梗死1年内出现死亡具有重要临床价值，是心肌梗死患者重要预后指标，与文献报道的结果一致[16-17]。本研究显示，联合血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT水平是发生MACE的独立预后因素，在预测MACE方面具有较高的灵敏度和特异度，其灵敏度为89.2%，特异度为86.4%，其AUC明显高于YKL-40、CCL18和hs-cTnT，说明联合检测能够提高预测急性心肌梗死的预后效能，认为YKL-40、CCL18和hs-cTnT存在一定的互补性，联合检测有助于提高预测效能。

总之，血清YKL-40、CCL18和hs-cTnT是反映急性心肌梗死严重程度的指标，对急性心肌梗死不良事件的发生具有预测作用。