寿胎丸联合肝素治疗抗磷脂抗体阳性复发性流产的疗效观察

马莉，徐慧军

（青岛大学医学部中西医结合中心，山东 青岛）

0 引言

复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失[1]。该病病因复杂，确定的诱因有染色体异常、内分泌紊乱、子宫解剖异常、自身免疫疾病、生殖道感染等，至少仍有50%的患者仍未发现明确的导致流产的原因。

近年有文献报道用小剂量阿司匹林，皮质类固醇激素，肝素，或上述几种药物的联合，进行治疗抗磷脂抗体阳性所致复发性流产取得良好疗效，但阿司匹林、皮质类固醇激素在孕期应用均有一定的副作用和局限性。在张锡纯所著《医学衷中参西录》里，有寿胎丸的最早记载，原方主要治疗滑胎和预防流产。国内亦有中药治疗自身免疫型抗磷脂抗体阳性所致复发性流产的成功报道。

综观国内外文献，发现缺少应用副作用少的中药和西药低分子肝素联合治疗反复性流产的系统研究。为进一步探讨中西医结合治疗自身免疫型复发性流产的作用机理、安全性及临床效果，拓展该疾病治疗的空间及理论研究，我们尝试对抗磷脂抗体阳性的复发性流产孕妇，实施中西医结合疗法，观察其安全性、有效性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2014年07月至2015年12月定期来潍坊市妇幼保健院妇产科就诊，抗磷脂抗体阳性所致复发性流产患者已确诊妊娠60例纳入本次研究；排除了夫妇染色体异常、患者子宫解剖异常、内分泌或代谢异常、封闭抗体阳性患者，排除合并感染及内外科疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 实验分组

将符合纳入标准的60例患者，采用数字表法随机分为：A组、B组和C组，每组患者各20例。所有入组患者确诊妊娠后，立即应用药物进行治疗。其中，A组患者接受中药治疗；B组患者接受中药+西药治疗；C组患者仅接受西药治疗。

1.2.2 实验方法

中药治疗采用寿胎丸，基本方药物由菟丝子15g，桑寄生15g，续断10g，阿胶10g（炖化）组成，用水煎服，每天1剂，分3次服用，治疗至孕12周，或者既往流产孕周后2周。西药治疗采用低分子肝素，肚脐周皮下注射，起始剂量为5000IU，每日1次。治疗期间5～7天对肝功能、血小板、凝血功能进行检查，上述检查无异常可继续治疗至孕12周或既往流产孕周后2周。同时根据凝血变化调整用药剂量，一般用量为5000U/d到每8h一次，皮下注射。当APIT延长＞1.2～1.3倍，或血小板计数＜100×109/L时酌情减少低分子肝素用量或者停用；转氨酶高者予护肝治疗，异常持续升高者停用低分子肝素；保胎失败者终止妊娠。

1.3 观察指标

于妊娠确诊后每4周测定各患者抗磷脂抗体、血小板计数、凝血功能指标，随访各患者妊娠结局，及治疗期间发生的不良反应。

1.4 统计方法

使用SPSS 19.0统计软件包进行数据分析。

2 结果

2.1 三组患者一般临床资料的比较

ABC三组患者的平均年龄分别为（31.42±5.65、32.17±6.18、29.75±5.97）岁；体质量指数（Body Mass Index，BMI）为（23.57±3.75、23.71±3.57、24.35±3.48）kg/m2；孕 周（5.49±0.57、5.53±0.64、5.51±0.61）周；既往流产次数(3.26±0.82、3.37±0.79、3.32±0.72)次，三组患者的年龄、孕周、体质量指数、既往流产次数等资料,差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 三组患者治疗后抗磷脂抗体转阴率的比较

治疗结束后，患者抗磷脂抗体转阴情况分别为A组12例（60.00%），B组18例（90.00%），C组11例（55.00%）。B组患者抗磷脂抗体转阴率较A组或C组均显著提高（χ2=4.800、6.144，P=0.028、0.013），而A组和C组患者的抗磷脂抗体转阴率无明显差异（χ2=0.102，P=0.749）。

2.3 三组患者妊娠结局的比较

三组患者足月产率、流产率和活产率差异具有统计学意义（P＜0.05）。B组足月产率和活产率较A组和C组显著提高（P＜0.05）；B组流产率较A组或C组显著降低（P＜0.05）。见表1。

表1 三组患者妊娠结局（n=20）

2.4 两组患者不良反应的比较

治疗过程中出现的不良反应主要有血小板减少症、过敏和局部出血。三组患者各单项不良反应发生率及不良反应总发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表2。

表2 三组患者不良反应的比较（n=20）

3 讨论

美国生殖医学学会对复发性流产的定义是2次或2次以上妊娠失败[2]。在我国，复发性流产是指和同一性伴侣连续发生3次或3次以上的孕20周以内的自然流产。但多数专家认为，连续发生2次自然流产患者，其再次出现自然流产的风险与3次者相近，应加以重视。中华医学会妇产科学分会在2016年发表的专家共识[3]中指出，复发性流产的再发几率随着流产次数的增加而升高，既往自然流产病史是导致再次妊娠失败的独立危险因素。

血栓前状态（Prethrombotic State，PTS）被认为是复发性流产发生的重要原因[4-5]，主要机理是机体凝血功能增强和纤溶功能降低导致子宫螺旋动脉或者绒毛血管血栓形成,造成胎盘灌注不良、胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致流产。临床上的PTS包括先天性和获得性两种类型，获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。抗磷脂抗体为抗磷脂综合征的主要标志性抗体之一。该研究中患者治疗结束后，B组患者抗磷脂抗体转阴率为90.00%较A组或C组均显著提高（P＜0.05），说明寿胎丸加减联合低分子肝素可显著逆转抗磷脂抗体阳性所致反复性流产患者的抗磷脂抗体阳性率。

低分子肝素一般作为抗凝剂，主要是通过抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Ⅹa的活性，发挥其抗凝抗血栓的作用。有学者[6,7]发现低分子肝素可降低孕妇血液高凝状态、提高胎盘的血流灌注、利于胎儿生长发育，对复发性流产患者有一定疗效。寿胎丸原本预防滑胎所制定药方，后广泛用于治疗“胎漏”、“胎动不安”及“滑胎”，即现代医学之复发性流产。寿胎丸方包括菟丝子、续断、桑寄生和阿胶，可发挥养胎、安胎、保胎、固胎的四大功效[8]。现代药理学研究证实[9]，寿胎丸不仅有抑制子宫肌收缩作用，还可以增强体内雌激素样活性、增强垂体卵巢促黄体功能，促进子宫发育的作用；同时寿胎丸可以改变Th1/Th2细胞因子向Th2偏差，增强母胎免疫耐受，从而起到固胎功效。本研究中患者治疗结束后，B组足月产率和活产率较A组和C组显著提高（P＜0.05）；B组流产率较A组或C组显著降低（P＜0.05），说明寿胎丸加减联合低分子肝素对抗磷脂抗体阳性所致反复性流产患者具有良好的临床疗效，可提高足月产率和活产率。

低分子肝素对母体的副作用主要是出血、血小板减少、变态反应及骨质疏松等，目前尚未发现有胎儿致畸报道。陈霞等[10]研究显示低分子肝素的副作用临床表现主要是：血管和淋巴损害、全身性损害、皮肤及其附件损害、肝胆系统损害。本研究中应用低分子肝素出现的不良反应主要包括：血小板减少症、过敏和局部出血。三组患者各单项不良反应发生率及不良反应总发生率无明显差异（P＞0.05），说明寿胎丸加减联合低分子肝素抗磷脂抗体阳性所致复发性流产患者无明显增加不良反应。

寿胎丸加减联合低分子肝素对抗磷脂抗体阳性所致反复性流产患者具有良好的临床疗效，可以显著提高抗磷脂抗体转阴率，提高足月产率和活产率，并且不良反应无显著增加。