上海地区三甲医院频繁与非频繁急性加重稳定期COPD患者的临床特征差异及其临床意义

冯秀敏 葛海燕 戈霞晖 张景熙 白冲 朱惠莉

1海军军医大学附属长海医院呼吸与危重症医学科,上海200433;2复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科,上海200040;3上海市第七人民医院呼吸与危重症医学科200000

COPD是呼吸道常见病、多发病,预计2020年将成为全球第三大死因的疾病[1]。2019年 《慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识》中指出我国COPD患病率40岁以上为13.7%,60岁以上者超过27%,已经造成沉重的社会和经济负担。COPD是一种异质性疾病,其频繁急性加重是导致患者住院率和病死率增加的独立危险因素,而导致COPD急性加重的诱因也呈多样化复杂化,如香烟烟雾、过敏、感染、合并症的存在等[2],从而给治疗管理带来极大困难。近年来研究认为COPD是全身性炎症性疾病,可发生于COPD各个阶段并影响到全身多个系统,是一种与高发病率的共患病(即合并症)和不同表型相关的综合征,根据不同表型制订个体化治疗方案可能有助于更好的控制病情以减少急性加重次数降低住院率和病死率[3]。全面了解COPD频繁急性加重患者患病特点,可能有助于深入研究不同表型,目前有关我国COPD频繁急性加重患者临床特征及特殊表型的研究报道较少,本研究主要收集并比较了上海地区部分三甲医院频繁急性加重与非频繁急性加重COPD患者的临床特征差异并对其临床意义进行分析,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 多中心回顾性收集2018年10月至2019年6月在上海地区3家三甲医院呼吸科就诊的年龄＞40岁的稳定期COPD患者113例,本研究已通过复旦大学附属华东医院伦理委员会批准[批号2018K127],研究人员向每位受试者详细说明研究的全过程及相关获益和风险,待受试者知情同意并签署知情同意书后纳入本研究。入组患者分别完善一般信息(包括姓名、性别、身高、体质量、血压、吸烟史、有害燃料接触史、过去12个月急性加重次数及程度),测定患者肺功能、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)、血常规、血清C反应蛋白、肝功能、肾功能、空腹血糖、血脂、血清总IgE、IL-6、IL-8、胸部CT,完成圣乔治呼吸问卷评分(St.George's Respiratory Questionnaire,SGRQ)、慢阻肺评估测试(COPD Assessment test,CAT)、改良英国医学研究委员会呼吸困难量表(modified Medical Research Council scale,m MRC)、6分 钟步行距离(6 minutes walking distance,6MWD)及步行前后指脉氧监测、汉密尔顿焦虑量表测评(hamilton anxiety rating scale,HAMA),计算BODE(body mass indes,airflow obstruction,dyspnea,exercise capacity,BODE)指 数(表1)[4],统计合并症(表2),计算Charlson合并症指数(charlson comorbidity index,CCI)(表3)[5]。

表1 BODE指数计算表

表2 33种合并症系统分配表

1.2 纳排标准 入选标准:年龄＞40岁,诊断符合最新慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)诊断标准,有危险因素接触史,即既往或正在吸烟、长期生物/化学燃料接触史,吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC＜70%确诊COPD的患者,采集信息时患者处于稳定期。同时签署知情同意书者。排除标准:不符合GOLD诊断标准的非COPD患者,不愿或无法完成本研究者。

表3 Charlson合并症指数计算

1.3 分组 根据频繁急性加重标准(急性加重是指COPD患者在其原来平稳的状态下,由于感染等因素导致呼吸困难、咳嗽咳痰等症状加重从而更改了治疗方案,频繁急性加重是指过去12个月内急性加重≥2次,或≥1次导致住院者;非频繁急性加重指过去12个月内急性加重≤1次未导致住院者)[6],将其分为频繁急性加重组及非频繁急性加重组,主要观察其肺功能、实验室指标、合并症分布特点,比较2组间有无差异,分析其特征及临床意义。

1.4 统计学分析 本研究采用SPSS 21.0统计软件,正态分布计量资料以表示,2组间比较采用t检验;非正态分布计量资料采用中位数(四分位间距)[M(QR)],2组间比较采用Mann-WhitneyU检验;计数资料采用例数百分比(%),2组间比较采用χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征 113例患者中频繁急性加重组为60例,非频繁急性加重组为53例,年龄(67.84±8.66)岁,年龄范围为48～89岁,按GOLD分组中A组16例(14.2%)、B组37例(32.7%)、C组10例(8.8%)、D组50例(44.2%);2组间比较,性别、年龄、病程、吸烟史、生物燃料及化学燃料接触史差异无统计学意义,频繁急性加重组BMI显著低于非频繁急性加重组[(22.49±3.32)kg/m2比(24.07±3.58)kg/m2,t=2.431,P=0.017],频繁急性加重组CAT评分[(17.30±7.59)分 比(11.38±6.38)分,t=-4.458,P＜0.001]、SGRQ评分[(37.29±14.82)分 比(23.18±12.57)分,t=-5.288,P＜0.001]、BODE指数[(3.96±1.97)分 比(3.05±2.25)分,t=-2.061,P＜0.042]、HAMA评分[14(12)分比9(8)分,Z=-2.183,P=0.029]及GOLD3-4级患病率(63.6%比43.1%,χ2=4.473,P=0.034)均高于非频繁急性加重组,差异有统计学意义;而2组间6MWD、步行前及步行后指脉氧差异无统计学意义,CCI指数在2组之间差异无统计学意义,见表4。

2.2 肺功能特点 频繁急性加重组在吸入支气管扩张剂前FEV1实测值[(1.14±0.47)L比(1.39±0.64)L,t=2.314,P=0.023]、FEV1%pred[(43.82±16.50)%比(53.13±20.88)%,t=2.534,P=0.013]、FVC%pred[(69.06±17.85)%比(76.65±19.14)%,t=2.110,P=0.037]、FEF25-75(forced expiratory flow in 25%-75%)实测值[(0.49±0.29)L比(0.66±0.40)L,t=2.569,P=0.012]、FEF25-75%pred[(16.50±8.69)%比(21.81±12.58)%,t=2.723,P=0.008]、FEF50(forced expiratory flow in 50%)实测值[(0.60±0.41)L比(0.84±0.58)L,t=2.374,P=0.020]、FEF50%pred[(15.97±9.72)%比(22.14±13.91)%,t=2.652,P=0.009]、DLCO%pred[(54.35±21.90)%比(65.20±25.67)%,t=2.133,P=0.036]以及吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC[(49.38±12.16)%比(55.57±11.71)%,t=2.508,P=0.014]、FEV1实测值[(1.32±0.52)L比(1.57±0.65)L,t=2.059,P=0.042]、FEV1%pred[(50.12±17.18)%比(60.22±20.57)%,t=2.591,P=0.011]、FEF25-75实测值[(0.59±0.37)L比(0.75±0.42)L,t=2.026,P=0.046]、FEF50%pred[(19.99±12.12)%比(26.23±14.81)%,t=2.242,P=0.027]均显著低于非频繁急性加重组,而FVC改善量[(0.24±0.26)L比(0.14±0.17)L,t=-2.176,P=0.032]、FVC改善率[(10.84±11.57)%比(5.87±7.56)%,t=-2.444,P=0.016]高于非频繁急性加重组,差异有统计学意义,FeNO在2组间差异无统计学意义,见表5。

2.3 血清学指标 频繁急性加重组HGB显著低于非频繁急性加重组[142(21)g/L比148(18)g/L,Z=-2.159,P=0.031],差异有统计学意义;频繁急性加重组血清总IgE明显高于非频繁急性加重组[166(339)U/ml比71(141)U/ml,Z=-2.041,P=0.041],差异有统计学意义;其余指标在2组间差异无统计学意义,见表6。

表4 2组患者一般临床特征比较表

2.4 合并症分布 113例患者的33种合并症中共收集到26种合并症,总合并症发生率为87.6%,按疾病分类中合并症比例超过10%的患者依次为高血压(40.7%)、支气管哮喘(26.5%)、过敏性鼻炎(25.7%)、代谢综合征(22.1%)、脑卒中(21.2%)、过敏性皮炎(18.6%)、肺癌(14.2%)、心律失常(13.3%)及支气管扩张症(10.6%),26种合并症在2组间比较差异无统计学意义;按系统分类中心血管系统疾病、过敏性疾病、代谢性疾病排名前三,分别为52.2%、48.7%、24.8%,其中肿瘤性疾病在频繁急性加重组低于非频繁急性加重组(11.7%比30.2%,χ2=5.955,P=0.015),差异有统计学意义(图1)。

图1 2组间8个系统合并症分类比较

3 讨论

COPD频繁急性加重最主要的宿主因素为炎症刺激、肺功能受损及合并症的作用[7]。有研究表明COPD急性加重患者的住院病死率约为10%,发生急性加重后的4年病死可高达45%[8],每年发生过急性加重的患者其卫生保健花费是没有发生急性加重患者的9～10倍[9]。因此,明确频繁急性加重患者个体化特征并制订最佳治疗决策以降低急性加重风险势在必行。本研究回顾性分析了上海地区部分三甲医院门诊收治的稳定期COPD患者临床特征,比较了频繁急性加重组与非频繁急性加重组差异。本研究发现频繁急性加重组患者表现出营养不良、呼吸道症状重、生活质量差、焦虑评分高、肺功能更差,血清学指标中血红蛋白低、血清总IgE高,而肿瘤发生率偏低。这与近年来国内外的一些研究结果基本一致。

表5 2组患者肺功能比较表

Arora等[10]研究认为BMI是患者营养不良的简单而重要的具有可重复性的评价指标,在COPD营养评估方面起主要作用,该研究分别评估了血清前蛋白、瘦素、BMI等指标,结果发现BMI与COPD的严重度及病死率呈显著负相关,即重度COPD(GOLD3-4级)患者营养状态更差、生活质量更差,本研究显示频繁急性加重组患者BMI显著低于非频繁急性加重组,GOLD3-4级患者主要分布在频繁急性加重组,说明频繁急性加重的患者营养状态更差,临床医师可采用BMI评估频繁急性加重COPD患者的营养状态。

ECLIPSE研究[11]指出频繁急性加重COPD患者中GOLD3-4级患病率58.6%,且在GOLD3-4级患者中表现出了更差的生活质量、更低的FEV1等特点,是值得关注的频繁急性加重表型。本研究在生活质量及肺功能评估方面具有与之一致的结果,频繁急性加重组CAT评分、SGRQ评分、BODE指数显著高于非频繁急性加重组,即频繁急性加重组COPD患者呼吸道症状重、生活质量差、肺功能更差,频繁急性加重组GOLD3-4级患者高达60%以上,主要表现在气流受限及弥散功能受损较非频繁急性加重组更显著。Lange等[12]研究表明50%COPD患者肺功能下降迅速,以频繁急性加重患者更为显著,吸烟是其主要的危险因素[13];COPD患者一氧化碳弥散功能受损导致6MWD缩短、氧饱和度下降及运动耐力差[14],因此改善肺功能可能有助于减少急性加重次数,戒烟又有助于改善肺功能。

表6 2组患者血清学指标比较结果[M(QR)]

多项研究表明过敏原依赖的血清IgE的升高是导致COPD病情进展的重要血清学标记物之一[15-16],以Ig E升高为表型的COPD患者主要表现为频繁的喘息、夜间咳嗽及憋醒,在部分COPD患者的慢性气道炎症中发挥着重要的病理生理作用,其与哮喘患者具有共同免疫特征[17-18],本研究中频繁急性加重组血清总IgE水平显著高于非频繁急性加重组,提示IgE可能是导致COPD频繁急性加重的影响因素之一,另外COPD合并过敏性疾病占所有COPD患者的48.7%,综合分析认为针对抑制Ig E升高的药物研发有助于更好的控制COPD。国内外多项研究[19-21]均表明COPD合并贫血的发病率为7%～38%,认为与COPD特有的全身性炎症反应增高有关,而贫血的发生又增加了患者的住院率及病死率,本研究发现HGB在频繁急性加重组显著低于非频繁急性加重组,虽未达贫血标准,但提示频繁急性加重组患者HGB更易下降进而发生贫血,未来可针对不同COPD人群贫血特征进行深入研究。

本研究共收集到26种合并症,总体合并症发生率高达87%,以心血管疾病(52.2%)、过敏性疾病(48.7%)及代谢性疾病(24.8%)合并症高发,说明COPD合并症发生率高,呈多样化,且以频繁急性加重组为主,多项研究表明与没有COPD的患者相比较,患有COPD者合并慢性疾病的频率更高,且有合并症者均有不同程度的气流受限[22-24],导致上述合并症高发的主要机制为缺氧、氧化应激和全身性炎症的持续存在[25],而不同合并症也具有其相应表型,如合并心血管疾病者表现为IL-6升高,合并代谢性疾病者TNF-R1和TNF-R2显著升高[26]等;研究认为焦虑抑郁是COPD患者心理疾病的表现之一,而合并心血管疾病的患者焦虑抑郁比例增加,影响COPD患者的预后,焦虑抑郁是COPD患者死亡的独立危险因素[27-28],本研究发现频繁急性加重患者较非频繁急性加重患者更容易焦虑(频繁急性加重组HAMA评分显著高于非频繁急性加重组),提示COPD患者精神疾病的管理也不可忽视。另外本研究肺癌(14.2%)较其他肿瘤发生率高,总体恶性肿瘤发生率频繁急性加重组明显低于非频繁急性加重组(P＜0.05),而Mouronte-Roibás等[29]研究表明COPD合并肺癌患者大多为轻度(GOLD1-2级)患者,而轻度COPD患者主要分布在非频繁急性加重组,Vasiljevic等[30]研究认为COPD患肺癌风险比无COPD的吸烟者高2.5倍,COPD合并肺癌的发生率占同年所有COPD患者的11%以上,COPD也是肺癌发病的独立危险因子,它们具有共同的危险因素即吸烟,我们的研究结果与之基本一致。以上研究均表明一些主要的合并症与COPD发病关系密切,应重视合并症的控制。

本研究局限性为所研究的患者为稳定期COPD,对于肺炎等急性合并症的研究缺乏数据,对于其他高发合并症如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、肌肉萎缩等也未纳入本研究中,合并症的收集主要采用问卷调查的形式,结果存在一定偏差。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突