Dupilumab治疗重症哮喘的研究进展

李佳 李论 高金明

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸内科100730

支气管哮喘(哮喘)是由多种细胞和炎症介质参与的慢性气道炎症性疾病,以气道慢性炎症、气道高反应和气道重塑为主要特征[1]。哮喘经过有效阶梯治疗可以获得良好控制,但仍有约5%～10%的重症哮喘患者,使用大剂量吸入性糖皮质激素联合长效β受体激动剂或口服糖皮质激素仍难以获得有效控制[2]。近年来,随着生物制剂的兴起和哮喘发病机制研究的深入,单克隆抗体在重症哮喘的治疗研究中取得了很大的进展。2型辅助性T细胞(T helper cell type 2,Th2)介导的炎症反应在哮喘的发病机制中占据重要位置,Th2细胞通过释放IL-4、IL-5、IL-13参与哮喘的气道炎症反应[3]。Dupilumab是抗IL-4受体α(interleukin-4 receptorα,IL-4Rα)亚基的单克隆抗体,能竞争性抑制IL-4、IL-13与IL-4Rα结合,阻断其介导的下游信号转导,从而减少重症哮喘急性发作、改善哮喘患者的肺功能[4]。本文将对Dupilumab治疗重症哮喘患者的有效性和安全性研究进展作一综述。

1 Th2细胞介导的气道炎症反应机制

多种细胞、细胞因子和炎症介质介导的肥大细胞激活是哮喘发生的关键,Th2细胞反应过表达在其中发挥重要作用,这种过表达可能是遗传和环境共同作用的结果[3]。外源性变应原进入机体后被抗原提呈细胞识别和摄取,经过加工后提呈给初始辅助性T细胞(T helper cell type 0,Th0),在IL-4的诱导下Th0细胞分化成为Th2细胞。一方面,Th2细胞产生IL-5,参与嗜酸粒细胞的活化和募集,激活的嗜酸粒细胞产生脂质介质介导平滑肌收缩,并且释放细胞因子参与气道重塑和纤维化。另一方面,Th2细胞释放IL-4、IL-13,协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞,使之合成特异性IgE,后者通过其Fc片段与肥大细胞或嗜碱粒细胞等表面的高亲和力IgE Fc受体(high-affinity immunoglobulin E receptor,FcεRI)结合,使机体处于对该变应原的致敏状态。当变应原再次进入机体后,可与结合在肥大细胞表面的特异性IgE结合,使肥大细胞或嗜碱粒细胞合成和释放炎症介质,导致气道平滑肌收缩、黏液分泌增加和炎症细胞浸润。

Th2细胞介导的炎症反应在哮喘和其他变态反应性疾病中作用显著。但研究表明,哮喘是一种异质性疾病,并非所有的哮喘都由Th2细胞介导,非Th2细胞介导的哮喘患者在哮喘人群中也占据了一定的比例。此类患者对现有的哮喘治疗药物反应欠佳,目前尚无针对此类患者的有效药物[5-6]。

2 IL-4和IL-13介导的信号转导通路

IL-4可与两种类型的受体结合,Ⅰ型受体由IL-4Rα链与普通细胞因子受体γ链(γc)组成,Ⅱ型受体则由IL-4Rα链 与IL-13Rα1链 组 成。IL-13与IL-4共 用 Ⅱ 型 受体,此外,IL-13也可与IL-13Rα2链结合[7]。IL-4和IL-13与受体结合后激活Janus激酶/信号转导和转录激活因子信号瀑布,导致哮喘气道炎症反应的发生(图1)[8]。IL-4在Th2细胞的分化、B细胞的活化、Ig的类别转换(尤其是IgE)和嗜酸粒细胞的募集中发挥着核心作用[9-10]。IL-13除了参与B细胞活化和IgE生成外,还有介导平滑肌收缩、黏液腺增生、气道纤维化和重塑的作用[11]。

图1 IL-4和IL-13介导的信号转导通路

3 生物制剂治疗重症哮喘的研究现状

根据2014年ERS/ATS联合发表的重症哮喘诊疗指南,重症哮喘是指在确诊哮喘和控制并存病的基础上,需要吸入大剂量糖皮质激素加第2种控制药物和/或全身性应用糖皮质激素来预防出现不可控制的哮喘,或者在此治疗下仍不能被控制的哮喘[12]。随着哮喘气道炎症反应机制研究的深入,目前已有多种用于重症哮喘治疗的单克隆抗体上市,其中包括抗Ig E单抗、抗IL-5单抗、抗IL-4Rα单抗等(表1)[13]。

3.1 抗Ig E单克隆抗体 奥马珠单抗是一种重组人源化的单克隆抗体,它能与游离IgE高亲和力结合,从而阻止Ig E和Ig E受体相互作用[14]。研究表明[15],在中至重度哮喘患者中,相比于安慰剂组,奥马珠单抗组控制症状所需的吸入性或口服糖皮质激素剂量显著减少,哮喘急性发作的发生率也明显降低。奥马珠单抗于2003年由美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)批准上市,用于治疗以下患者:年龄≥6岁、IgE水平为30～700 U/ml、常年性变应原皮试或特异性IgE试验阳性,且经吸入性糖皮质激素治疗不能完全控制症状的中至重度持续性过敏性哮喘患者。

3.2 抗IL-5单克隆抗体 美泊利单抗是抗IL-5单克隆抗体,2015年获FDA批准上市,能够减少血嗜酸粒细胞计数≥150细胞/μl的重症哮喘患者的哮喘急性发作[16]。进一步研究表明[17],只有当血嗜酸粒细胞计数≥150细胞/μl,美泊利单抗才能发挥其临床疗效。

瑞利珠单抗也是抗IL-5单克隆抗体,与美泊利单抗具有类似的临床效果[18],2016年由FDA批准上市,用于年龄≥18岁、有嗜酸粒细胞性表型(外周血嗜酸粒细胞计数≥400细胞/μl)的重症哮喘患者的辅助和维持治疗。

Benralizumab是针对IL-5Rα的单克隆抗体,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性反应而消耗嗜酸粒细胞[19]。Benralizumab于2018年获得FDA批准用于年龄≥12岁、有嗜酸粒细胞性表型(外周血嗜酸粒细胞计数≥300细胞/μl)的重症哮喘患者的辅助治疗。

3.3 抗IL-4Rα单克隆抗体 Dupilumab是一种全人源化的单克隆抗体,它能与IL-4Rα高亲和力结合,竞争性抑制IL-4、IL-13与IL-4Rα结合,阻断IL-4、IL-13介导的下游信号转导,从而减少重症哮喘急性发作,并且改善重症哮喘患者的肺功能[20]。

Wenzel等[21]在2013年首次发表了Dupilumab对伴有嗜酸粒细胞增多的中、重度持续性哮喘患者的疗效及安全性研究。该研究纳入了104例持续性哮喘患者,这些患者使用中到大剂量吸入性糖皮质激素联合长效β受体激动剂仍不能获得哮喘的有效控制。104例患者按1∶1的比例随机分配至Dupilumab组(300 mg)和安慰剂组,皮下注射给药,每周1次,直至12周或出现哮喘急性发作,在此过程中逐渐停止吸入性糖皮质激素和长效β受体激动剂的使用。Dupilumab组有3例(6%)患者出现严重哮喘急性发作,而安慰剂组为23例(44%),相比于安慰剂组,Dupilumab组严重哮喘急性发作减少了87%。此外,Dupilumab组哮喘患者的肺功能也得到了显著改善。

表1 目前已上市的治疗重症哮喘的单克隆抗体

在此基础上,Wenzel等[22]在2016年发表的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的2b期剂量范围临床试验进一步印证了上述结论。该临床试验纳入了769例18岁及以上使用中到大剂量吸入性糖皮质激素联合长效β受体激动剂控制欠佳的持续性哮喘患者。将769例患者按1∶1∶1∶1∶1的比例随机分配至Dupilumab组(200 mg或300 mg,每2周1次或每4周1次)和安慰剂组,皮下注射给药,持续治疗24周。研究表明,在血嗜酸粒 细 胞 计 数 ≥300细 胞/μl的 患 者 中,Dupilumab组(200 mg,每2周1次)和Dupilumab组(300 mg,每2周1次)的第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)相比于安慰剂组均得到了显著增加,分别为0.43 L和0.39 L,而安慰剂组为0.18 L。此外,Dupilumab每2周给药1次的严重哮喘急性发作的年化发生率相比于每4周给药1次和安慰剂组下降更为显著,并且与血嗜酸粒细胞计数水平无关。

2018年发表的两项Dupilumab治疗重症哮喘的疗效和安全性研究更是为Dupilumab的上市奠定了基础。其中一项多中心临床试验[23]纳入了1 902例12岁及以上的未控制持续性哮喘患者,将他们按2∶2∶1∶1的比例随机分配至Dupilumab组(负荷剂量400 mg、维持剂量200 mg,或负荷剂量600 mg、维持剂量300 mg)和安慰剂组,皮下注射给药,每2周1次,持续治疗52周。研究表明,Dupilumab组(200 mg)严重哮喘急性发作的年化发生率为0.46,相比于安慰剂组下降47.7%,而在血嗜酸粒细胞计数≥300细胞/μl的患者中,Dupilumab组(200 mg)严重哮喘急性发作的年化发生率为0.37,相比于安慰剂组下降65.7%。肺功能方面,Dupilumab组(200 mg)FEV1增加0.32 L,比安慰剂组的增幅高0.14 L。在Dupilumab组(300 mg)也得到了类似的上述结果。

另一项临床试验[24]纳入了210例12岁及以上的口服糖皮质激素依赖性哮喘患者,这些患者被随机分配至Dupilumab组(负荷剂量600 mg、维持剂量300 mg)和安慰剂组,皮下注射给药,每2周1次,持续治疗24周,从第4周开始到第20周,根据患者的耐受情况逐步减少口服糖皮质激素的剂量。研究表明,Dupilumab组口服糖皮质激素的剂量减少70%,48%的患者将糖皮质激素完全减停,而安慰剂组口服糖皮质激素的剂量减少42%,25%的患者将糖皮质激素完全减停。此外,Dupilumab组严重哮喘急性发作率相比于安慰剂组下降59%,FEV1相比于安慰剂组增加0.22 L。

研究表明,Dupilumab常见的不良反应包括注射部位反应、上呼吸道感染、鼻咽炎、支气管炎、鼻窦炎、头痛、恶心等。此外,Dupilumab组相比于安慰剂组有更多的患者出现外周血嗜酸粒细胞增多(4.1%～14%比0.6%～1%)。目前尚无Dupilumab严重不良反应的报道。

基于以上研究,Dupilumab于2018年10月获得FDA批准上市,用于12岁及以上、有嗜酸粒细胞性表型(外周血嗜酸粒细胞计数≥150细胞/μl)或口服糖皮质激素依赖的中至重度哮喘患者的附加治疗。FDA的推荐剂量为初始剂量400 mg,维持剂量200 mg,每2周1次;或者初始剂量600 mg,维持剂量300 mg,每2周1次。较高剂量推荐用于口服糖皮质激素依赖性哮喘患者,或者合并中至重度特应性皮炎的患者。

4 总结与展望

Dupilumab作为抗IL-4Rα单克隆抗体,能够阻断IL-4、IL-13的下游信号转导,从而抑制Th2型炎症反应,在哮喘、特应性皮炎等过敏性疾病的治疗中有很大的应用前景。研究表明,在变应性鼻炎合并未控制哮喘的患者中,Dupilumab能够有效改善患者的症状[25]。Dupilumab在特应性皮炎患者的治疗中已经取得了不错的临床疗效[26],有望在重症哮喘患者辅助治疗中发挥重要作用。但Dupilumab作为新一代单克隆抗体,用于重症哮喘的治疗时间较短,其疗效和安全性还有待进一步观察。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突