FeNO检测对中国人群激素敏感性咳嗽诊断价值的Meta分析

王芷婧 王淼 王圣元 余莉 徐镶怀

同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科,上海200065

慢性咳嗽是指咳嗽≥8周,X线胸片无明显异常,以咳嗽为主要或唯一症状[1]。常见的慢性咳嗽病因有咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma,CVA)、嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilic bronchitis,EB)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux related chronic cough,GERC)、上气道咳嗽综合征(upper airway cough syndrome,UACS)和变应性咳嗽(atopic cough,AC)等[1-2]。其中,由于CVA、EB和AC对糖皮质激素治疗效果明显,被称为激素敏感性咳嗽(corticosteroid responsive cough,CRC)[3-6]。呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)是反映下气道嗜酸性炎症的一种新型生物标志物[7-9]。Fe NO试验作为一种非侵入性方法,已广泛应用于支气管哮喘的辅助诊断和治疗指导中,近些年来,CVA、EB等慢性咳嗽的病因诊断中也渐渐纳入了此项检查[10-12]。

事实上,由于患者临床表现的差异和实验室检查条件的限制等原因,很多慢性咳嗽患者的病因往往不能确定[13]。支气管激发试验、诱导痰检查等用于诊断CVA和EB的检查手段未能广泛开展,而FeNO检测则经常被用于判断患者是否倾向于CRC范畴,从而可以更有目的性地指导经验性治疗。FeNO对CVA的诊断价值分析越来越受到许多研究者的关注,国内外已有相关报道[14-15],但其用于CRC整体一类疾病辅助诊断的质量与疗效并没有得到系统地评价,在中国人群中也未见相关报道。因此本研究采用系统评价方法,拟评价FeNO检测在中国人群CRC患者中的诊断价值,从而为临床上治疗该类慢性咳嗽患者提供循证依据。

1 方法

1.1 文献检索 计算机检索中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc,CBM)、中国学术期刊全文数据库(Chinese National Knowledge Infrastructure,CNKI)、重庆维普中文科技期刊全文数据库(China Science and Technology Journal Database,VIP)、万方科技期刊全文及硕士论文数据库(Wanfangdate)以及Pub Med、Web of science和Embase数据库,查找相关的中英文文献。检索时间范围从2010年1月1日到2018年11月1日。中文检索词为:“呼出气一氧化氮”或 “一氧化氮”或 “FeNO”和 “激素敏感性咳嗽”或 “咳嗽变异性哮喘”或 “嗜酸粒细胞性支气管炎”或 “变应性咳嗽”或 “咳嗽”或“慢性咳嗽”和 “中国”或 “中国人”。英文检索词为:“Fractional exhaled nitric oxide”或 “nitric oxide”或 “FeNO”和 “corticosteroid-responsive cough”或 “CRC”或 “glucocorticoid sensitivity cough”或 “GCSC”或 “cough variant asthma”或 “CVA”或 “eosinophilic bronchitis”或 “EB”或 “atopic cough”或 “AC”或 “ough”或“chronic cough”和 “China”或 “Chinese”。限定研究对象为人类分别进行关键词与主题词检索。此外,添加手工检索相关论著及文献的参考文献。

1.2 文献筛选 纳入标准:(1)慢性咳嗽患者(咳嗽≥8周,X线胸片无明显异常,以咳嗽为主要或唯一症状者);(2)研究对象为成人;(3)性别不限;(4)中国人群;(5)临床诊断明确;(6)分组为CVA、EB、AC或CRC与其他病因的患者;(7)在测量FeNO值前均未使用任何药物。

排除标准:(1)非慢性咳嗽患者;(2)综述、会议论文、病例分析以及未完整发表的研究;(3)无法获得结局指标数据的文章;(4)对同一研究人群多次利用的研究或者同一批数据被多篇文章重复发表的文章;(5)质量较差,数据不全的文献。

1.3 数据提取 两位研究者按照制订的检索策略分别检索文献,并进行筛选、提取数据,最后对提取的数据进行核对。提取的资料和数据包括:文献的基本信息(题目、作者、出版时间)、受试者的基本数据(各组样本量、平均年龄、性别分布)、结局指标和结果数据等信息。存在异议的数据经第三位研究者判断,并最后达成一致。

1.4 质量评估 本文按照QUADAS-2质量评分量表列出的条目,对其偏倚风险和临床适用性两个方面进行质量评价。评价内容主要包括4个部分:病例选择、待评价指标、金标准以及病例流程和进展情况;每一部分按照 “Low” (低风险),“High”(高风险),“unclear”(缺乏证据而无法做主判断)进行评估。

1.5 统计学分析 应用统计学分析软件Stata 12.0、Rev Man 5.3进行meta分析。根据异质性检验结果选用相应的合并方法,I2≥50%表示有显著异质性。如果各研究结果间不存在异质性,即I2≤50%,即采用固定效应模型进行数据合并;如果各研究结果间存在异质性,即I2≥50%,则采用随机效应模型对数据进行合并。统计检验均采用双侧检验。发表偏倚采用倒漏斗图估计。并进一步计算合并的敏感度、合并的特异度、诊断优势比、阳性似然比、阴性似然比和集成受试者工作特征(summary receiver operating characteristicse,SROC)曲线下面积,并绘制相应的森林图和SROC曲线。

2 结果

2.1 检索结果 根据检索策略初步检索到文献262篇,排除掉48篇重复文献后,阅读剩下文献的标题、摘要,排除研究对象为儿童、非论著类文章、非慢性咳嗽、结局指标不符的文章180篇;对剩下34篇文献进行全文阅读,进一步排除掉诊断不明确,找不到全文的文献和其他不符合纳入标准的文献21篇,最后共有13篇文献[16-28]纳入研究。合计2 314例患者,其中CRC患者796例,非激素敏感性咳嗽(non-corticosteroids responsive cough,NCRC)患者1 528例。文献检索及筛选流程见图1。纳入研究的基本信息见表1。

图1 文献检索及筛选流程

2.2 质量评估 按照QUADAS-2质量评估量表来看,总的来说,本次研究纳入的文章质量良好。病例选取方面涵盖了CVA、EB和AC等所有类型的CRC患者,且每一例患者均是按照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的 《咳嗽的诊断与治疗指南(2015)》[1]的诊断标准确诊的。见图2。

表1 纳入研究基本信息

2.3 Meta结果分析

2.3.1 CRC患者的FeNO水平分析

2.3.1.1 CRC患者与NCRC患者FeNO水 平纳入文献中有13篇[16-28]描述了CRC与NCRC之间的FeNO水平。异质性检验结果I2=83%,P＜0.000 01,有统计学异质性,遂采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果表明CRC患者Fe NO水平明显高于NCRC患者,差异有统计学意义[MD=20.44,95%CI:(15.29～25.59),P＜0.05]。见图3。

图2 所有纳入研究的质量评估

2.3.1.2 CVA患者与其他病因的慢性咳嗽患者FeNO水平 纳入文献中有6篇[19-23,27]描述了CVA患者与其他病因的慢性咳嗽患者之间的FeNO水平。异质性检验结果I2=83%,P＜0.000 01,有统计学异质性,遂采用随机效应模型合并效应量进行分析。结果表明CVA患者Fe NO水平明显高于其他慢性咳嗽患者,差异有统计学意义[MD=30.03,95%CI:(21.43～38.63),P＜0.05]。见图4。

图3 激素敏感性咳嗽患者与非激素敏感性咳嗽患者呼出气一氧化氮比较森林图

2.3.1.3 EB患者与其他病因的慢性咳嗽患者FeNO水平 纳入文献中有5篇[18,21-23,28]描述了EB患者与其他病因的慢性咳嗽患者之间的Fe NO水平。异质性检验结果I2=0%,P=0.99,无统计学异质性,遂采用固定效应模型合并效应量进行分析。结果表明EB患者FeNO水平明显高于其他慢性咳嗽患者,差异有统计学意义[MD=12.32,95%CI:(9.02～15.61),P＜0.05]。见图5。

2.3.2 FeNO对CRC患者的诊断分析 FeNO对CRC患者的总体诊断分析纳入文献有10篇[17,19-23,25-28],描述了FeNO对CRC患者诊断的敏感度和特异度等指标。合并后发现FeNO对慢性咳嗽人群中CRC诊断的敏感度为0.74(95%CI:0.67～0.80),特 异 度 为0.87(95%CI:0.83～0.91),阳性似然比为5.8(95%CI:4.3～7.8),阴性似然比为0.30(95%CI:0.23～0.38),诊断优势比为20(95%CI:12～31),SROC曲线下面积为0.89(95%CI:0.86～0.91)。见图6、7。

其中,FeNO对CVA患者的诊断分析纳入文献有6篇[19-23,27],描述了FeNO对CVA患者诊断的敏感度和特异度等指标。合并后发现FeNO对慢性咳嗽人群中CVA患者诊断的敏感度为0.80(95%CI:0.74～0.84),特 异 度 为0.85(95%CI:0.80～0.90),阳性似然比为5.5(95%CI:3.8～7.9),阴性似然比为0.24(95%CI:0.18～0.32),诊断优势比为23(95%CI:13～42),SROC曲线下面积为0.89(95%CI:0.86～0.92)。见图8、9。

此外,FeNO对EB和AC患者的诊断分析纳入文献分别仅有3篇和1篇,目前无法进行诊断分析。

2.3.3 发表性偏倚分析 以CRC与NCRC患者FeNO水平比较差异为指标,对纳入的文献进行发表性偏倚分析,绘制倒漏斗图。详情见图10(CVA和其他病因慢性咳嗽患者、EB和其他慢性咳嗽患者FeNO水平比较差异因纳入文献过少,无法绘制倒漏斗图)。

3 讨论

中华医学会呼吸病学分会哮喘学组公布的 《咳嗽的诊断与治疗指南(2015)》建议可以根据临床特征将慢性咳嗽患者分为CRC(包括CVA、EB及AC)、UACS和GERC进行经验性治疗[1]。其中CVA具有与典型哮喘相似的气道炎症、结构重塑和高反应性,国内多中心调查显示约占慢性咳嗽原因的1/3[29]。EB以气道嗜酸粒细胞浸润为特征,痰嗜酸粒细胞增高,约占慢性咳嗽病因的13%～22%[29-30]。AC也是国内慢性咳嗽的常见原因,该类患者的血清总IgE或特异性Ig E往往增高。因此,CRC占据了国内慢性咳嗽患者超过一半的比例,而且一旦怀疑CRC诊断,可建议先口服小剂量激素治疗1周,症状缓解后改用吸入性糖皮质激素或联合β2受体激动剂治疗[31]。具体的CVA、EB或AC病因诊断需要一定的设备和技术条件,对基层医院或经济条件有限的患者难于实施,此时就要求有一种检测方法可以敏感又快速地能将CRC患者从慢性咳嗽人群中区分出来,从而有利于减少经验治疗的盲目性,提高经验性治疗的成功率。

图4 咳嗽变异性哮喘患者与其他病因的慢性咳嗽患者呼出气一氧化氮比较森林图

图5 嗜酸粒细胞性支气管炎患者与其他病因的慢性咳嗽患者呼出气一氧化氮比较森林图

图6 呼出气一氧化氮对慢性咳嗽人群中激素敏感性咳嗽诊断的合并敏感度和特异度

FeNO是一种无创且可较准确地反映气道炎症的检测方法[32],易受到外界环境或者患者本身状况等多方面影响。但其具有快速、无创、简单、方便、特异、敏感、重复性好等优点[33-35]。FeNO升高提示嗜酸粒细胞性炎症可能性大,可能为CRC[36-37]。国内咳嗽指南建议将FeNO检查作为诱导痰细胞学检查的补充手段[1]。目前研究已表明FeNO在诊断CVA中具有较高的价值[14-15],但在诊断EB患者方面仍需考量[15]。检索发现,目前现有的meta分析[38]因纳入的文献异质性过高,未能得出FeNO对CRC诊断意义的结论,也没有特意针对中国人群的相关分析,因此我们决定对FeNO在中国人群CRC患者中的诊断价值进行meta分析。

图7 呼出气一氧化氮对慢性咳嗽人群中激素敏感性咳嗽诊断的集成受试者工作特征曲线

图8 呼出气一氧化氮对慢性咳嗽人群中咳嗽变异性哮喘诊断的合并敏感度和特异度

本研究共纳入了13篇文献[16-28],对CRC患者FeNO水平和其他慢性咳嗽患者Fe NO水平做了比较,同时也对FeNO对CRC诊断的敏感度和特异度进一步做了分析。结果表明CRC患者FeNO水平明显高于其他病因的慢性咳嗽患者,差异具有统计 学 意 义;亚 组 分 析 发 现CVA[19-23,27]和EB[18,21-23,28]患者的FeNO水平与其他慢性咳嗽患者相比差异也有统计学意义。FeNO对CRC诊断的特异度和灵敏度均较高,所以我们认为Fe NO作为气道炎症的重要标记物,在鉴别诊断CRC方面具有重要意义,可作为慢性咳嗽患者选择经验性治疗时的重要筛选工具。

图9 呼出气一氧化氮对慢性咳嗽人群中咳嗽变异性哮喘诊断的集成受试者工作特征曲线

图10 激素敏感性咳嗽患者与非激素敏感性咳嗽患者呼出气一氧化氮比较倒漏斗图

从合并的数据来看,FeNO诊断CRC合并的敏感度为74%,说明漏诊的可能性为26%;特异度为87%,说明误诊的可能性为13%;阳性似然比是5.8,说明FeNO诊断CRC患者阳性的概率是其他慢性咳嗽病因的5.8倍;阴性似然比是0.3,说明FeNO诊断CRC患者阴性的概率是其他慢性咳嗽病因的0.3倍。诊断优势比是20,SROC曲线下面积是0.89,提示诊断效能较高。因此,对临床上检测出FeNO值较高的慢性咳嗽患者,我们认为可以在具体病因诊断不确定的情况下,根据病情和可能的CRC诊断下给予相应的糖皮质激素治疗措施,通过治疗反应来确定或排除诊断,可以及时有效缓解患者咳嗽的症状。但具体的临界值,目前仍没有一个明确的定义,还有待进一步的研究。对于FeNO值不高的慢性咳嗽患者,仍需要抗反流等其他经验性治疗或及时转诊上级医院进行多通道食管阻抗-p H监测等辅助检查明确具体病因。

同时我们的meta分析也有一定的局限性。首先,纳入的文章质量有待提高。其中缺乏FeNO单独针对EB患者诊断意义的文章,检索到有关EB的文献[18,21-23,28]分组情况均为CVA、EB和其他病因,因此上述有关EB患者的试验结果是剔去研究中有关CVA患者的数据后得到的;其次,合并后异质性高。在CRC与NCRC患者FeNO水平比较与CVA和其他慢性咳嗽患者FeNO水平比较,异质性检验均I2=83%。ATS推荐FeNO操作指南中指出[39],FeNO水平受到患者年龄、性别、体质量、饮食、吸烟及激素等多种因素影响,由于部分文献未详细表明纳入人群的基本信息,推测异质性可能与文献纳入人群基线水平差异有关;最后,临床上有关FeNO对AC诊断意义分析的研究较少,此次分析只纳入了一篇相关的文章[24],所以未对其进行亚组分析。

综上所述,在中国人群中,CRC患者Fe NO水平明显高于其他病因的慢性咳嗽患者,且Fe NO对鉴别CRC和NCRC具有重要的临床意义。这一研究结果,为临床上FeNO值高的慢性咳嗽患者提供了经验性治疗的策略。受本研究的局限性,今后尚需大样本、高质量的研究进一步论证,为临床应用提供可靠的循证医学证据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突