高血压脑出血患者术后不同程度抑郁风险因素模型构建及验证

谷雪峰 王晓虹

高血压脑出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是指机体长期处于高血压状态或者脑内动脉血管硬化等导致脑内小动脉出现病理性改变，进而诱发破裂出血的病理状态，具有较高的致残率和病死率，对人体健康危害严重。抑郁焦虑情绪是脑出血术后常见的心理问题，其主要表现有思维呆滞、情绪低落、疲乏无力等，不仅会影响患者运动神经功能的康复，也对患者后期的生活质量产生严重的影响。目前国内外对多危险因素影响下的HICH术后患者抑郁的风险预测模型构建研究较少，本研究旨在探讨HICH患者术后不同程度抑郁风险因素模型构建及验证，为临床进一步治疗提供相关依据，现报道如下。

资料与方法

一、临床资料

本研究纳入济南市中心医院神经外科自2017年7月至2020年3月收治的200例HICH术后患者，男性104例，女性96例，年龄范围41～70岁，年龄（58.01±7.63）岁，据患者术后第28天是否并发抑郁症将病例分为抑郁组（89例）和非抑郁组（111例）。纳入标准：（1）符合HICH诊断标准[1]；（2）患者首次患病；排除标准：（1）其他疾病引起脑出血者；（2）合并严重的心肺等其他脏器损伤者；（3）患本病前有抑郁等精神障碍疾病者；（4）入院时和术后30 d内有沟通交流障碍者。

二、方法

本研究由专业人员调查填写患者基本临床资料，主要有年龄、性别、性格、家庭经济情况、文化程度、家庭关系、出血程度、瘫痪分级、血清脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平、血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平、血浆核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）水平等。于术后第28天对患者进行评估：（1）汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）评估HICH术后患者抑郁情况，共17个项目，重度抑郁为评分＞24分，中度抑郁评分为18～24分，轻度抑郁评分为7～17分，正常评分＜7分；（2）美国国立卫生研究院卒中量表评判HICH术后患者身体瘫痪情况，根据四肢得分总分判定瘫痪程度，分值区间为0～8分，完全瘫痪为8分，运动功能良好为0分。

三、统计学分析

应用SPSS22.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料用Mann-Whitney U检验，对影响HICH术后抑郁发生的相关因素予以单因素分析，并将其中差异具有统计学意义的因素进一步采用多元Logistic回归分析，并确定影响患者术后发生不同程度抑郁的危险因素以构建中重度抑郁预测模型。后采用ROC曲线计算模型曲线下面积大小，并用bootstrap重采样对预测模型予以内部验证。并运用RStudio软件构建HICH术后中重度抑郁风险预测列线图。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、HICH术后抑郁风险单因素分析

本组患者的抑郁发生率为44.5%（89/200），其中轻度抑郁发生率为59.6%（53/89），中重度抑郁发生率为40.4%（36/89）。2组患者的性别、性格、家庭收入、出血程度、瘫痪等级、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平比较，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

二、不同程度抑郁风险单因素分析

将抑郁组患者根据HAMD评分分为轻度抑郁组和中重度抑郁组，比较2组患者的性别、性格、家庭收入、出血程度、瘫痪等级、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平，结果显示家庭收入、出血程度、瘫痪等级、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平是术后患者不同程度抑郁的危险因素（表2）。

表1 2组患者术后抑郁风险相关因素分析比较

三、不同程度抑郁风险多因素分析

以不同程度抑郁作为因变量，将表2中具有统计学意义的风险因素包括家庭收入（＜2500=1，2500～3500=2，＞3500=3）、出血程度（原值录入）、瘫痪等级（原值录入）、Hcy水平（原值录入）、Nrf2水平（原值录入）、BDNF水平（原值录入）等作为自变量，按照α=0.05，β=0.10引入Logistic回归方程。结果显示，影响不同程度抑郁水平的独立危险因素为出血程度、瘫痪等级、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平（表3）。

基于多因素回归分析的结果，预测模型中纳入出血程度、瘫痪等级、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平5个因素，预测模型的约登指数、敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比分别为0.354、89.6%、84.6%、1.756、0.341，对预测模型准确性分析见表4。该模型ROC曲线的曲线下面积为0.94（图1）。HICH术后中重度抑郁预测模型的预测和实际发生率具有高度一致（图2）。

表2 不同程度抑郁风险因素的单因素分析

表3 2组患者术后不同程度抑郁风险多因素Logistic回归分析

表4 HICH术后中重度抑郁的预测模型准确性分析

HICH患者术后中重度抑郁风险预测列线图应用RStudio软件构建（图3）。根据出血程度、瘫痪等级、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平构建列线图，风险预测模型总分360分。根据危险因素危险程度高低排序依次为出血程度、Hcy水平、瘫痪等级、BDNF水平、Nrf2水平。在图的相应轴上识别患者每个变量的相应点，每个变量该点对应的水平轴所表示的点即为对应得分。如1例患者出血程度为19 mL，瘫痪登记为3级，Hcy水平为19 μmol/L，Nrf2水平0.7 ng/L，BDNF水平为8 μg/L，则该患者的总得分为20+24+32+35+37=148，抑郁的预测风险概率为0.35。

图1 中重度抑郁风险预测模型ROC曲线

图2 HICH术后中重度抑郁的预测和实际发生率的校准图

图3 高血压脑出血术后中重度抑郁风险预测列线图

讨论

卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是一种常见的情绪障碍，PSD患者大多表现为情绪波动、快感缺乏、悲观、自杀意念或注意缺陷，大大增加了自杀的风险[2]。PSD的发病机制非常复杂，目前对其研究可分为2种：（1）生物学机制学说。认为脑出血术后抑郁的发生是由于出血病灶破坏与情绪有关的去甲肾上腺素和5-羟色胺能神经元及其通路所致；（2）社会心理学机制。认为患者出血性脑卒中后易损害机体神经功能进而可能出现沟通交流障碍或生活自理能力下降，易产生失望、无助、悲观等负面情绪。PSD的早期识别、预防和治疗对于卒中幸存者的康复和预后至关重要，由于PSD的危险因素很多，因此综合评估应涵盖一般信息，卒中后的功能水平和抑郁症状[3]。

研究发现，PSD与许多因素有关，例如年龄、性别、种族、文化背景、受教育程度、病情严重程度、出血程度、出血部位、瘫痪等级等，但结果并不一致[4-5]。本研究表明，出血程度是PSD的独立危险因素，将其纳入多因素Logistic回归分析后，结果显示出血程度越重，神经功能损伤相对越重，严重的神经功能器质性损伤容易引起脑组织抑郁功能区的受累[6-7]。可能的原因是出血导致脑组织结构破坏，脑水肿的加速形成更加加重了神经功能损伤程度，从而导致去甲肾上腺素和5-羟色胺2种神经递质减少，最终导致抑郁或抑郁状态[8]。也有研究表明，PSD状态的严重程度与出血发生的部位有关，若选取基底节或丘脑出血的患者作为研究对象，与其他部位相比，PSD的发生率相对较高[9]。

Hcy可损伤血管内皮细胞及血管壁结构，与脑血管病、痴呆、抑郁等多种疾病有关[10]。本研究结果表明，高Hcy水平与抑郁程度密切相关。可能原因有Hcy发生氧化反应可产生大量自由基，氧自由基对血管内皮造成损伤，进一步损伤血管和神经；其次高水平的Hcy对神经细胞具有毒性作用[11]。大量Hcy累积时激活N-甲基-D-天冬氨酸受体，进一步促进神经毒性物质产生，通过激活细胞凋亡途径引发神经元凋亡[12]。

研究发现，BDNF参与了抑郁的发生过程，高血压脑卒中后抑郁症患者血清BDNF浓度明显低于非抑郁组，抗抑郁治疗后BDNF水平再次升高[13]。本研究中，BDNF是PSD的独立危险因素。血清BDNF水平可反映抑郁严重程度和疗效[14]。BDNF作为神经营养因子，具有保护和营养神经的作用，为神经可塑性的提供有力条件，可促进卒中后运动、学习和恢复。此外，一些研究表明急性期血清BDNF浓度低与卒中后预后不良相关，其水平降低参与了抑郁发生的病理生理[15]。在动物实验中，脑组织损伤后，外源性给予大鼠BDNF，可增加大鼠的抗氧化酶活性，从而减少自由基损害，最终减少细胞凋亡，同时促进神经元再生，恢复受损神经功能[16]。

目前，有一项关于其他类型脑出血的研究发现，脑出血后抑郁患者血浆Nrf2水平降低[17]。本研究中，抑郁症患者血浆Nrf2水平低于非抑郁患者。氧化应激可能是抑郁发生的主要机制，氧化应激主要是指机体氧化能力与抗氧化能力之间失衡导致机体的氧化损伤，氧化损伤时过氧化物酶、过氧化氢酶等抗氧化酶降低，导致活性氧的过多而造成机体组织损害。

高血压脑卒中后瘫痪患者在其长期的治疗过程，由于社会支持减弱、人际交往困难，很容易产生孤独、悲观、失望等负性情绪，其会严重影响患者治疗和康复的信心，最终导致抑郁，甚至走向极端。本研究中瘫痪是影响抑郁程度的独立危险因素。瘫痪等级越高，行动能力、表达能力受损更严重，可获得的情感社会支持越少。社会支持是人们适应各种人际环境的重要影响因素，可以为患者提供必要的情感支持，减少负性情绪的产生[18]。瘫痪患者社会支持减弱是影响抑郁程度的重要原因。一些研究发现，社会支持总分与偏瘫患者抑郁障碍状况成负相关，患者得到的社会支持越多抑郁的发生率越低，说明良好的社会支持能帮助患者应对心理应激状态，减少负性情绪的发生[19]。临床工作者在治愈患者身体疾病的同时，更需要对重视对患者心理的治疗，减少心理疾病发生。

综上所述，影响HICH患者术后抑郁程度的独立危险因素包括出血程度、瘫痪等级、Hcy水平、Nrf2水平、BDNF水平。据此构建的预测模型准确性高，与实际发生率具有高度一致性。模型特异度为84.6%、敏感度为89.6%，说明该预测模型具有一定的可操作性、可预测性，能较为准确预测抑郁程度。HICH患者术后不同程度抑郁风险的筛选工具有望成为其预防和治疗的评估依据。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突