CA125和C反应蛋白在慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压中的临床意义

田继文， 蒋国华， 方晨光， 刘小菲

(安徽省池州市人民医院1急诊内科， 2呼吸内科， 安徽 池州 247000)

肺动脉高压(PAH)是慢性阻塞性肺病(COPD)最常见的并发症，可引起COPD患者肺功能进行性下降和右心室肥厚，最终导致肺源性心脏病[1]；同时肺动脉高压也增加了COPD患者的住院率和死亡风险[2]。目前COPD继发肺动脉高压的形成的具体机制尚不清楚，但是慢性缺氧和肺血管重塑目前被认为是COPD继发肺动脉高压形成的关键因素[1]。已有研究发现，糖类抗原125(CA125)和C反应蛋白(CRP)与慢性炎症密切相关，包括COPD[3-4]；而且，血清CA125和CRP也被广泛用于慢性心功能不全的疾病严重性和预后的评估[5-6]。但血清CA125、CRP与COPD继发PAH的发生发展是否具有相关性，目前尚无相关报道。本研究旨在观察血清CA125、CRP与COPD伴PAH及肺动脉压力的相关性，为早期预警COPD并发PAH以及评估PAH的严重程度提供血清学标志物。

1 资料与方法

1.1 临床资料选择2014年1月-2018年12月在池州市人民医院就诊的COPD患者150例，所有患者的诊断均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)》诊断标准[7]，排除原发性肺动脉高压、肺动脉狭窄、肺栓塞及先天性心脏病等疾病。其中男性99例，女性51例，平均年龄(63.2±9.4)岁；平均第1秒用力呼出量(FEV1)占预计值(50.2±13.2)%。同时选取同期在池州市人民医院体检的肺功能正常的健康志愿者40例作为对照组，其纳入标准为：无呼吸道症状和心肺疾病，既往健康，近3个月无感染病史，肺功能检查无气流受限。其中男25例，女15例，平均年龄(59.8±9.7)岁。150例COPD患者中，单纯COPD组45例(30%)，COPD合并PAH组105例(70%), 3组患者在年龄、性别、吸烟指数和PaCO2差异均无统计学意义(P>0.05)，而功能指标(RV%pre 、FEV1%pre、FEV1/FVC%)和PaO2在各组之间差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。本研究通过池州市人民医院伦理委员会批准，参与研究的所有对象均签署知情同意书。

表1 3组研究对象基线资料比较

1.2 研究方法选择高年资B超科医生，通过多普勒心脏超声检测所有入组的COPD患者三尖瓣反流压差以评估肺动脉收缩压(PASP)。根据PASP检测值，将PASP≤35 mmHg定义为单纯COPD组，PASP>35 mmHg定义为COPD合并肺动脉高压组。并按照国际分类标准[8]，依据PASP将肺动脉压力增高分为：轻度PAH(35 mmHg

1.3 实验室指标所有患者入院时均采集空腹静脉血，所有血清样本以酶联免疫吸附实验(ELISA)方法检测血清 CRP水平；采用电化学发光法测定血清中CAl25，用雅培12000仪测定。停止吸氧30 min或静卧不吸氧，采集股动脉或挠动脉血2 mL。使用血气分析仪(丹麦，雷度 BJ05-400)进行血气分析。上述实验均由本院检验科完成。

1.4 肺功能检测所有入组者检测前8 h内停用氨茶碱、β-受体阻断剂和M受体激动剂等支气管舒张药物，使用长效支气管舒张剂者需停用24 h以上。使用英国迈科肺功能仪进行肺功能检测，分别记录患者FEV1、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC。

2 结果

2.1 不同组血清CA125和CRP的比较COPD 组患者的血清CA125水平较对照组显著升高[(29.6±5.1) U/mLvs(22.7±7.1) U/mL，P<0.05],见图1A；当COPD合并PAH时血清 CA125 水平(43.2±8.64) U/mL进一步升高。COPD无论是合并轻度、中度或者重度PAH时，血清CA125水平均明显高于COPD组(P<0.05)；而且COPD合并中度和重度PAH患者血清CA125均高于轻度PAH患者(P<0.05)。COPD 组患者的血清CRP水平较对照组显著升高[(15±1.8) U/mLvs(5±0.8) U/mL，P<0.05)]，COPD无论是合并轻度、中度或者重度PAH时，血清CRP水平均明显高于COPD组(P<0.05),见图1B；而且COPD合并中度和重度PAH患者血清CRP均高于轻度PAH患者(P<0.05)。

注:与对照组比较, *P<0.05; 与COPD组比较, &P<0.05; 与COPD合并轻度PAH比较, #P<0.05。

2.2 COPD合并PAH血清CA125、CRP与肺功能、血气分析的相关性分析COPD合并PAH患者血清中CAl25和CRP的水平与肺功能参数(FEV1%pre和FEV1/FVC)以及PaO2呈负相关，而与PaCO2无相关性，见表2。

表2 COPD合并PAH患者血清CA125、CRP与肺功能及血气分析的相关性分析

2.3 COPD合并PAH患者血清CA125和CRP在治疗前后的变化降低肺动脉压力治疗后血清CAl25和CRP均较治疗前明显下降(P<0.05),见图2。

3 讨论

COPD是由于多种因素参与的气道慢性炎症性疾病，不仅气道炎症反应参与了COPD的发生发展，全身性炎症反应也参与了其疾病发生过程[9]。COPD是一种进行性发展的疾病，其病理生理过程包括纤毛运动及清除障碍、气道粘液高分泌、小气道狭窄及结构重塑、肺泡过度通气、毛细管血管和微血管床的重构，上述过程最终导致了肺动脉高压的发生[10]。肺动脉高压一旦发生，病情不可逆转且呈现持续性的加重，最终导致肺源性心脏病和心肺衰竭，甚至死亡。目前临床上主要依赖心脏彩超来诊断肺动脉高压，但是由于肺动脉高压早期三尖瓣返流不明显或受超声科医生经验的限制，多数早期肺动脉高压患者出现漏诊，延误了疾病的早期诊治。近年来多种血清标志物被用来评估和预警肺动脉高压的发生[11]。但CA125和CRP在COPD继发的肺动脉高压中的作用尚不完全清楚。

图2 COPD合并PAH患者降低肺动脉压力治疗前后血清CAl25和CRP的变化

CA125属于膜结合型黏蛋白，多表达于胃肠道、呼吸道和生殖道的上皮细胞。在呼吸道中，CA125主要分布于黏膜下黏液细胞和杯状上皮细胞[12]。CA125最初主要用于卵巢肿瘤的筛查及其良恶性的鉴定。近年研究发现在肺源性心脏病、慢性心功能不全以及心肌梗死患者中，血清CA125浓度也显著增高且具有一定的临床意义。因此，很多研究正突破其作为肿瘤标志物的限制，探索其在慢性炎性疾病中的变化规律。已有研究显示，COPD患者血清中CA125的水平高于健康人[13]，这在本项研究中得到证实。这可能与气道慢性炎症长期刺激黏膜下黏液细胞和杯状上皮细胞，导致CA125过表达并释放入血所致。而在 COPD 合并PAH 患者中， 其气道和肺组织内存在着更高水平的炎症反应，进而导致CA125合成和释放进一步增加。本项研究也显示，随着PAH严重性的增加，血清CA125水平也随着增高，且与肺动脉高压的严重程度明显相关。本研究再次通过降低肺动脉压力治疗前后对比CA125水平的变化，进一步证实了CA125水平与肺动脉高压明显相关。Rahimi等[14]研究也证实了COPD合并肺动脉高压患者血清CA125水平明显高于单纯COPD患者，而且CA125的水平与肺动脉收缩压呈正相关。张明等[15]研究发现，单纯COPD 患者的血清CA125水平较健康人显著增高，当COPD合并PAH时 CA125 水平将进一步增高，明显高于单纯COPD组患者。这与本项研究结果一致。COPD继发PAH患者血清CA125的升高除与慢性炎症刺激有关外，还可能与右心功能不全、肝淤血和血浆BNP水平的升高有关[16]。

CRP是在肝脏中合成的一种急性时相反应蛋白，其可在创伤、应急和感染等时出现升高，可以反映全身和局部炎症反应标志物。已有研究证实，慢性炎症和肺血管结构重塑可导致CRP增高[17]。但是CRP在COPD继发的PAH的发病机制中的作用尚不清楚。本研究发现，COPD患者CRP水平明显高于健康人，COPD合并PAH时，血清CRP水平均明显高于COPD患者，且与肺动脉高压的严重程度明显相关。这与文献[18-19]的研究结果相一致。因此，CRP的升高与COPD继发PAH患者的临床状态及其严重程度明显相关，可用于早期识别和预警COPD患者发生肺动脉高压。

由此可见，COPD继发PAH患者血清中CAl25和CRP含量明显高于单纯COPD患者，其含量的增高与肺功能参数、氧分压及肺动脉高压分级明显相关。通过检测COPD患者血清中CAl25和CRP的水平可以早期识别和预测肺动脉高压的严重程度。