银杏达莫联合高压氧治疗阿尔茨海默病的疗效及对患者记忆力、相关因子水平的影响

王颖

(唐山市工人医院急诊综合病区监护室，河北 唐山 063000)

阿尔茨海默病(AD)是一种原因不明的神经退行性疾病，主要临床表现为进行性记忆丧失和认知功能障碍，易导致患者对外界的感知能力迟钝甚至错乱，且有部分患者可呈家族聚集性，疾病后期自理能力丧失，所产生的伤害远大于器质性损伤。据流行病学调查显示〔1〕，年龄每增加5岁，AD患病率将增加2倍，且随着人口老龄化进程的不断推进，AD已成为老年多发疾病。因此改善AD患者认知能力对提高老年人生活质量及减轻国家、家庭的负担均有重要意义。临床上对于该病的治疗方案较多，包括药物疗法、针灸或物理疗法等〔2〕，其中高压氧作为一种物理疗法现已广泛应用于神经内科治疗，可有效调节脑部氧分压，促进脑内血流平衡，有利于受损脑细胞修复，进而发挥改善患者认知功能作用。银杏达莫是由银杏叶提取物和双嘧达莫组成的一种复合型药物，具有清除自由基，提高神经可塑性，增加缺血区血流灌注量，抑制血小板聚集和黏附等诸多作用〔3〕，对修复和增加缺血部位脑血管数量方面具有重要作用。本研究对银杏达莫联合高压氧治疗AD的疗效及安全性进行前瞻性临床研究，旨在为后续此类治疗实施可行性奠定实践基础。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年3月至2017年5月接受治疗的78例AD患者作为研究对象。纳入标准：①符合《中国精神障碍分类和诊断标准》中关于AD的诊断标准，且头颅磁共振成像(MRI)或CT影像支持上述诊断；②首次确诊、院外未经其他治疗；③出现认知功能下降至少6个月，且伴有记忆力减退等表现；④年龄在60岁以上；⑤患者临床资料完整，并签署知情同意书。排除标准：①患有其他神经或精神疾病，如癫痫、帕金森病、精神分裂症等；②无法配合高压氧治疗者；③合并严重器质性病变、冠心病、脑血栓、肝肾功能障碍等疾病者；④对本研究药物过敏者；⑤伴有其他可影响认知功能障碍疾病者。根据随机数字表法将研究对象分为对照组和治疗组各39例。治疗组中男24例，女15例；年龄63～82〔平均(70.76±5.43)〕岁；病程2～6〔平均(4.87±0.62)〕年；受教育时间0～12〔平均(8.88±1.07)〕年。对照组中男22例，女17例；年龄61～83〔平均(70.42±5.61)〕岁；病程3～7〔平均(5.34±0.79)〕年；受教育时间0～14〔平均(8.71±1.64)〕年。两组基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，本研究获得医院医学伦理委员会批准。

1.2方法 入组后两组均给予饮食控制，保证充足睡眠及适当活动等对症处理，同时对照组接受高压氧治疗，具体相关参数如下：压力0.2 MPa，加压20 min，减压20 min，稳压时面罩吸氧40 min，间隔休息5 min，1次/d，5 d/w。在对照组基础上，治疗组给予银杏达莫注射液(贵州益佰制药股份有限公司，H52020032，规格：5 ml/支)5 ml+0.9%生理盐水250 ml静脉滴注治疗，1次/d。两组均连续治疗6个月，期间停用其他抗精神病药物。

1.3观察指标及疗效评估 ①治疗前后采集空腹静脉血5 ml，静置20 min，并以3 000 r/min离心6 min后，取上层血清，检查并比较血清中白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α及神经丝重链(NfH)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、钙结合蛋白(S100)B等，其中血清IL-6、IL-1β、TNF-α采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司；血清NfH、MBP、NSE、S100B采用放射免疫法检测试剂盒，均购自上海恒远生物科技有限公司。②治疗前及治疗后1、3、6个月分别应用简易精神状态检查(MMSE)量表对患者记忆力及其智能状态进行评定，总分30分，≥24分为正常值，分数越高表明记忆力及认知功能越好。③比较两组远期临床疗效：参考相关文献〔4〕并结合MMSE量表减分率对临床疗效进行评价：临床控制：治疗后6个月MMSE量表减分率>90%；显效：治疗后MMSE量表减分率达70%～90%；有效：治疗后MMSE量表减分率≥40%且<70%；无效：MMSE量表减分率<40%。其中减分率=(治疗后MMSE量表评分-治疗前MMSE量表评分)/治疗前MMSE量表评分×100%，(痊愈+显效+有效)/总例数=总有效。观察治疗前后患者心电图、血尿常规、肝肾功能等情况，并详细记录治疗期间所有出现的症状和体征。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0软件进行方差分析，t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组远期临床疗效比较 对照组治疗总有效率显著低于治疗组(P=0.03)。见表1。

2.2两组血清炎性因子比较 治疗前，两组IL-6、IL-1β、TNF-α比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IL-6、IL-1β、TNF-α均较治疗前显著下降(P<0.05)，同时治疗组均显著低于对照组(P<0.05，P<0.001)。见表2。

表1 两组远期临床疗效比较〔n(%),n=39〕

表2 两组血清炎性因子比较

与治疗前比较：1)P<0.05；下表同

2.3两组神经损伤指标比较 治疗前，两组NfH、MBP、NSE、S100B比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组NfH、MBP、NSE、S100B均较治疗前显著下降(P<0.05)，同时治疗组均显著低于对照组(P<0.001)。见表3。

2.4两组MMSE量表评分比较 治疗前，两组MMSE量表评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后1、3、6个月，两组MMSE量表评分均较治疗前出现明显上升(P<0.001)，且治疗组均高于对照组(P<0.05)。见表4。

表3 两组神经损伤指标比较

表4 两组MMSE量表评分比较分，n=39)

2.5两组安全性比较 两组治疗前后心电图、血尿常规、肝肾功能等未见明显变化。对照组出现4例轻度耳痛，指导其行咽鼓管调压动作后症状缓解。治疗组出现3例轻度耳痛，3例失眠，1例轻度腹泻，均未影响继续用药，且予以对症处理后缓解。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

临床研究表明〔5〕，长期脑供血不足使脑组织缺乏葡萄糖和氧气，产生大量具神经毒性的β淀粉样蛋白(Aβ)，促进神经炎性斑的形成，加之Aβ可与神经细胞内神经元纤维缠结，最终导致记忆力受损。高压氧治疗优势在于可调节血脑脊液屏障通透性，并能够增加血氧分压和血氧含量，改善脑组织缺氧缺血状态，利于微循环恢复，从而增强抗氧化性而减少过氧化反应的发生。此外，高压氧可增加血中溶解氧量，提高血氧张力和血氧弥散速度，促进大脑半球对信息的传递，对改善患者记忆思维障碍有一定积极意义〔6〕。

目前，非典型性抗精神病类药物治疗AD在临床上已有应用，且治疗效果比较满意，但就老年患者而言，其自身条件和各项生理功能不断减退，对药物吸收较慢，且排泄时间较长，出现明显毒副作用的风险远高于正常人，故对药物的选择需对安全性进行考虑。银杏达莫是改善脑供血的常用药物，主要成分为银杏苦内脂、银杏黄酮苷及双嘧达莫，其中银杏苦内脂可增加缺血区血流灌注量，逆转异常血流动力学状态，提高红细胞变形能力，抑制血小板及中性粒细胞聚集，从而促进缺血局部组织代谢；银杏黄酮苷能够提高脑动脉顺应性，调节血管张力，降低病理性毛细血管高渗透性，对抗过氧化作用，以达清除机体自由基，提高细胞膜稳定性的作用，从而减少自由基对脑细胞的损害。双嘧达莫可抑制内皮素分泌，改善缺血后脑组织内环境，缓解因细胞内Ca2+超载而引起的线粒体功能障碍，从而减轻谷氨酸等兴奋性氨基酸的神经毒性作用，对动脉硬化症和脑血管意外导致的记忆功能退化有较好疗效〔7〕。本研究证实了联合治疗方案起效明显较快，能够有效改善AD患者的记忆力及智能状态。此外，两组均无明显不良反应，提示联合治疗方案具有较好安全性。

临床研究证实，神经细胞损伤后胞内特异性因子可进入胞外并透过血脑屏障入血，其高水平与认知功能及脑血管疾病关系较为密切，故检测外周血中神经损伤相关指标对AD的早期诊断、早期干预均有重要临床意义〔8〕。NfH是有髓鞘轴突中重要的骨架成分，在视神经脊髓炎患者脑脊液及血清中均高表达，可能与神经元结构和功能破坏、中枢轴索损伤有关。MBP是一种位于髓鞘浆膜面、中枢神经系统髓鞘的主要蛋白质，持续性髓鞘破坏可引起MBP脱落入血，可有效反映脑组织、中枢神经系统的破坏程度。NSE是一种存在于神经、神经内分泌组织中的烯醇化酶，在AD患者血清中普遍存在表达异常特征，与脑损伤程度呈正相关〔9〕。S100B是一种存在于脑胶质细胞中的酸性钙结合蛋白，在人体脑脊液及血清中的表达量变化趋势与NES基本相似，但其高浓度状态具有神经毒性，可进一步加重神经损伤。本次研究发现，治疗组AD患者的神经损伤程度明显改善。

娄艳芳等〔10〕研究显示，AD患者体内存在明显的炎性应激反应，而IL-1β、TNF-α、IL-6是神经炎性斑附近的小胶质细胞和星形胶质细胞所释放的主要炎性因子，当其高浓度表达时，可诱发胆碱能神经通路受损及认知功能相关神经元退化，进一步加重病情。TNF-α是由单核-巨噬细胞分泌的促炎细胞因子，可通过抑制胆碱乙酰化酶活性、增强胆碱酯酶活性等途径损伤神经组织。IL-6作为人体防御机制中的重要的炎性因子，可刺激Fas基因转录，诱导β细胞凋亡，并介导Tau蛋白过度磷酸化，促使神经元纤维缠结的形成，在认知功能损害过程中起重要作用。IL-1β可通过脑室区域的血脑屏障进入大脑内，诱导星形胶质细胞使β淀粉样前体蛋白(APP) mRNA的降解，同时亦能促使APP表达上调，从而增加Aβ的生成和在斑块中的沉积。本研究显示，银杏达莫联合高压氧对AD患者血清TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子的抑制作用更为显著，可能与银杏达莫作用机制的多靶点有关，然而其具体作用机制仍有待研究。