依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗H型高血压的疗效观察＊

詹美恩，叶承刚，郑宏喜，戴芝银

H型高血压是指伴有高同型半胱氨酸（Hcy）血症的原发性高血压，随着生活水平的提高，高血压的发病率逐渐上升，而且我国高血压的人群中多为H 型高血压［1，2］。 高 Hcy严重损伤血管内皮功能，增加血小板黏附性，极大刺激动脉平滑肌细胞增殖，诱发动脉硬化斑块形成，研究已表明同型半胱氨酸升高与脑卒中关系密切［3］。因此有效诊治H型高血压，减少并发症是近年来临床研究热点。依那普利叶酸片能有效控制H型高血压，同时降低Hcy，但对这一类人群在降压、降Hcy的同时需稳定斑块、改善血管内皮功能治疗［4，5］。他汀类药物具有降脂、抗炎、抗氧化、稳定斑块，改善内皮功能等作用越来越受到重视。该研究探讨依那普利叶酸片联合阿托伐他汀对H型高血压患者血压、Hcy水平、颈动脉内膜中膜厚度（IMT）、颈动脉斑块及脑卒中事件的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年1月—2017年12月在笔者所在医院接受治疗的H型高血压患者320例，按随机数字法分为观察组、对照组，其中观察组160例，对照组160例。病例纳入标准：在未服用降压药的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg或正在服用降压药，且血清Hcy水平≥10μmmol/L。病例排除标准：（1）他汀类药物过敏；（2）肝功能不全（丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶＞1.5倍正常参考值上限）；肾功能不全（血清肌酐值＞264 μmmol/L）；（3）肌病史（肌酸激酶＞2 倍正常参考值上限）；（4）不能耐受叶酸治疗；（5）严重认知障碍者；（6）肿瘤患者；（7）妊娠期及哺乳期妇女；（8）依从性不佳者。该研究所有患者均签署书面知情同意书并经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法观察组在清晨空腹状态下服用依那普利叶酸片一片 （依那普利片10 mg和叶酸片0.8 mg的复合制剂）加阿托伐他汀钙片20 mg（立普妥，辉瑞投资有限公司）。对照组服用依那普利叶酸片一片。所有受试者治疗时间均持续一年，同时给予健康生活方式指导。整个治疗过程中严禁使用叶酸及其拮抗剂、维生素B12等影响患者Hcy含量水平药物。对不能耐受依叶或因其他原因而不能继续服用依叶者，改用其他降压药，退出研究，继续电话及门诊随访。随访一年中，共有20例失访，其中联系不到者2例，搬去外地者3例，退出者15例，由于失访者数据缺失过多，因此未进入最终分析。最终300例H型高血压患者完成研究。

1.3 观察指标

1.3.1 血压值 分别在治疗前，用药治疗后第3、6、9及12个月监测血压值。测量时间：上午8：00～9：00，测量方法：患者静坐5～10 min后测量其右上臂，连续测定2次，取其平均值。测量前30 min内严禁咖啡和吸烟，排空膀胱。

1.3.2 血清Hcy 分别在治疗前，用药治疗后第3、6、9及12个月监测血清中Hcy水平。早晨空腹，肝素抗凝管采集静脉血3 ml，血浆经分离后用OLYMPUS AU5341全自动生化仪采用循环酶法进行检测。

1.3.3 颈动脉超声检查 分别在治疗前，用药治疗后第3、6、9及12个月行颈动脉超声检查。应用东芝SAA-350A彩色多普勒超声仪，探头频率7.5MHZ。由专业人员操作，患者取仰卧位，从长轴和短轴各切面测量颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉及其分叉部，取最厚处记录为颈动脉内-中膜厚度（intimamidiathickness，IMT）， 颈动脉粥样硬化斑块形成：颈动脉局灶性内中膜厚度＞1.3 mm，记录斑块面积及数量。

1.3.4 脑卒中事件 缺血性脑卒中诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［6］制定的诊断标准：急性起病；局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；症状和体征持续数小时以上，CT或磁共振成像（magnetic resonanceimaging，MRI）排除脑出血和其他病变。

1.4 统计学处理采用SPSS 18.0软件统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料的比较两组患者一般临床资料的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组患者血压值比较两组治疗3、6、9、12个月后收缩压、舒张压均较基线水平降低 （均P＜0.05）；治疗6、9和12个月后两组间的收缩压、舒张压差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者血浆中同型半胱氨酸浓度比较两组治疗3、6、9、12个月后血浆Hcy含量逐渐下降，与基线相比有统计学意义（均 P＜0.05）；治疗 3、6、9、12个月后两组间血浆Hcy含量比较差异有统计学意义（均 P＜0.05）。 见表 3。

表1 两组患者基线临床资料的比较

表2 两组患者治疗前后的血压水平比较（x±s）

2.4 颈动脉IMT、斑块面积和数量比较观察组治疗6、9、12个月后颈动脉IMT和斑块面积均明显变小，斑块数量减少，且随着时间延长逐渐降低，与基线相比有统计学意义（均P＜0.05）；对照组治疗3、6、9、12个月后颈动脉 IMT、斑块面积、斑块数量与基线相比无统计学意义 （均P＞0.05）； 治疗6、9、12个月后两组间颈动脉IMT、斑块面积和数量比较差异有统计学意义（均P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者治疗前后血浆Hcy水平比较（x±s，μmol/L）

表4 两组患者治疗前后颈动脉IMT、斑块面积以及斑块数量比较（x±s）

2.5 两组发生脑卒中事件的比较观察组发生缺血性脑卒中事件4例（2.67%），对照组发生缺血性脑卒中事件10例（6.67%），两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

H型高血压典型临床表现是出现高同型半胱氨酸血症，在空腹状态下检测血浆内同型半胱氨酸水平≥10μmol/L，在我国高血压人群中的比例高达75%［1，7］。 现在认为血清 Hcy 水平升高的重要原因与叶酸摄入不足有关，补充叶酸可以明显降低血清Hcy水平，马来酸依那普利叶酸片降压同时降低血浆中Hcy，已作为治疗H型高血压的首选有效药物［8，9］。 该研究结果表明，观察组和对照组的血压均有效的控制，血浆中Hcy水平均显著下降，与既往研究结果一致。曹慧等［10］研究表明阿托伐他汀钙联合叶酸对合并糖尿病的H型高血压患者的血清Hcy水平有显著改善作用。该研究中观察组联合阿托伐他汀应用治疗6个月后，降低血压及Hcy水平的作用均显著优于对照组，且随着治疗过程的延长，疗效更为明显。

H型高血压容易导致颈动脉粥样硬化斑块形成，机制包括以下方面［11］：（1）颈动脉血流处于高流量、高流速、高冲击状态，在高血压患者中尤为严重，其动脉壁在机械刺激下，管壁重构，结构与功能发生变化，LDL易于进入动脉壁，并刺激平滑肌细胞增生，引发动脉粥样硬化；（2）高Hcy血症导致内皮细胞功能异常，氧自由基增加，NO灭活增强，促进血管局部炎症形成；（3）Hcy水平促使管壁内脂质沉积，泡沫细胞增加，糖蛋白分子纤维结构改变。颈动脉粥样硬化是脑梗死的重要危险因素，超声检查可预测颈动脉粥样硬化水平，而颈动脉IMT是反应颈动脉粥样硬化的最早期指标，与缺血性脑血管疾病密切相关。

阿托伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，有较强降脂和降低LDL-C水平作用，能缩小斑块内脂核，改善血管内皮细胞功能，加固斑块纤维帽，稳定动脉硬化斑块并可使其退缩［12］。观察组马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀应用治疗6个月后，超声观察示颈动脉IMT和斑块面积明显变小，斑块数量减少，产生稳定颈动脉粥样硬化斑块作用，而对照组通过口服马来酸依那普利叶酸片，颈动脉IMT和斑块轻度减少，但治疗前后对比无统计学意义。临床治疗随访1年，观察组缺血性脑卒中发生率显著减少，表明马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀应用，更有效地降低血压、降低Hcy、稳定粥样硬化斑块、改善血管内皮功能，能有效减少缺血性脑卒中事件发生。研究已证实，他汀类药物通过其多效性作用可以抑制炎症反应，降低血浆同型半胱氨酸的水平，但具体机制尚不清楚，需要更多的实验从细胞分子水平上进行研究、探讨［13，14］。观察组降压疗效更优，原因可能为阿托伐他汀的应用有效降低Hcy水平，并通过抑制炎症反应、改善血管内皮功能等而发挥了更好的降压作用［15］。两组在治疗随访期均未发生严重的不良反应，表明马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗H型高血压安全、可靠。

综上所述，马来酸依那普利叶酸片联合阿托伐他汀治疗H型高血压的临床疗效显著，能明显降低血压和同型半胱氨酸含量，并稳定颈动脉斑块，减少缺血性脑卒中事件发生，值得临床上进一步推广应用。