人类白细胞抗原-B27相关性急性前葡萄膜炎病情与脉络膜厚度变化的关系

姜钊 李璐希 陈莲 何珂 李晓清 邵明 刘英 张鹏

急性前葡萄膜炎(acute anterior uveitis，AAU)是临床最为常见的一类葡萄膜炎，其发病率在所有葡萄膜炎中占50%～92%[1]。AAU可单独发病，也可与强直性脊柱炎、炎性肠病、结节病等自身免疫性疾病相伴发。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)-B27的表达与强直性脊柱炎有高度相关性，超过90%的强直性脊柱炎患者体内HLA-B27表达为阳性。此外，HLA-B27表达阳性还见于炎性肠病、Reiter综合征、类风湿关节炎等[2]。HLA-B27相关性AAU约占全部前葡萄膜炎的56.2%，这类葡萄膜炎多见于男性，单眼或双眼交替发病，前房内纤维素性渗出及积脓较为常见[3]。HLA-B27表达于机体中所有有核的细胞，尤其在淋巴细胞表面表达量尤为显著。因此，约51.7%的HLA-B27相关性AAU患者除眼部存在病变外，还可伴有脊柱关节病，如强直性脊柱炎等疾病[2]。由于葡萄膜包括虹膜、睫状体及脉络膜，这三部分组织在解剖上紧密相连。从理论上讲，AAU并非仅累及虹膜、睫状体，脉络膜也可受累。脉络膜组织内的炎症常因血管通透性增强而导致脉络膜厚度增加。在炎症急性期，脉络膜厚度的变化可作为自身免疫性疾病累及脉络膜严重程度的指征。对于脉络膜厚度变化的检查可借助非侵入性光学检查设备——光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)予以实现。OCT主要用于对眼底不同层次，尤其是视网膜组织结构的定性及定量分析。近些年来，随着增强深部扫描技术(enhanced depth imaging，EDI)的出现，OCT对脉络膜组织结构的分析能力较以前有了巨大提升。为了明确HLA-B27相关性AAU是否对脉络膜产生影响，本研究利用OCT的EDI模式对不同病情状态的HLA-B27相关性AAU患者的脉络膜厚度进行了对比分析，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2016年10月至2018年11月在西安市第三医院就诊的32例HLA-B27相关性AAU患者治疗前后的临床资料。AAU的诊断参考“我国急性前葡萄膜炎临床诊疗专家共识(2016年)”[4]。

32例32眼HLA-B27相关性AAU患者的眼部病变均发生于1周内且单眼发病，裂隙灯显微镜下行眼前节检查可见患眼均有典型的AAU临床症状，如睫状充血、角膜后沉着物(kerato-precipitates，KP)、房水混浊、虹膜纹理欠清等，但直接或间接检眼镜下均未见视网膜、脉络膜病变。32例患者在AAU发生进程中均未接受过非甾体类或糖皮质激素类等药物治疗。对AAU的严重程度依据前房细胞数量、前房闪辉程度进行分级[5]。此外，32例AAU患者均接受了他觉验光后最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)logMAR检查、眼压、眼底荧光血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)以及OCT检查；还进行静息状态下脉搏、体温、血压、骶髂关节电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等检查，以及全血细胞计数、血红蛋白量、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)等实验室检查。

患者血液中的HLA-B27在西安市第三医院检验科利用双抗体夹心酶标免疫分析法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)予以检测，若血液中HLA-B27抗原阳性，则认为AAU为HLA-B27相关性。

排除标准：(1)屈光度低于-6.00 D的高度近视患者；(2)屈光间质混浊导致OCT图像欠清晰者；(3)合并眼底疾病，如中心性浆液性脉络膜视网膜病变、糖尿病视网膜病变等。

1.2 OCT检查模式及参数对HLA-B27相关性AAU患者行黄斑中心凹下脉络膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)检测时，嘱患者固视SD-OCT检查仪(CIRRUS HD-OCT 500型，德国蔡司公司)注视灯，设置扫描线长度为9 mm，扫描模式为线状，由同一名OCT操作技师在EDI模式下对黄斑以中心凹为中心进行水平扫描，将视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)与脉络膜上腔内侧边缘之间的距离定义为SFCT。

对黄斑中心凹视网膜厚度(central foveal thickness，CFT)进行测量时嘱患者固视SD-OCT检查仪注视灯，在黄斑中心凹自动居中状态下，用黄斑厚度地图模式(分辨率：512×128)自动获得CFT(自内界膜至RPE)。

1.3 HLA-B27相关性AAU的治疗对本研究中HLA-B27相关性AAU患眼使用10 g·L-1醋酸泼尼松龙滴眼液以及普拉洛芬滴眼液，根据病情严重程度每1～2 h滴眼一次或每天4次；复方托吡卡胺滴眼液1～2 h滴眼一次或10 g·L-1硫酸阿托品眼用凝胶涂眼每天2次散大患眼瞳孔，防止虹膜后粘连。

有9例患者因前房存在大量纤维素性渗出物，给予口服醋酸泼尼松片，初始剂量按照每天0.5 mg·kg-1，使用3 d后逐渐减量。其中6例患者因部分性虹膜后粘连，给予球结膜下强力散瞳合剂(利多卡因 0.05 mL、1 g·L-1盐酸肾上腺素0.1 mL、10 g·L-1阿托品0.1 mL)注射。11例HLA-B27相关性AAU患者经骶髂关节CT或MRI检查后确诊为强直性脊柱炎，接受非甾体类抗炎药物(口服塞来昔布胶囊)和(或)免疫抑制剂(口服环磷酰胺片)治疗，其中3例患者还接受重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(上海中信国健药业有限公司)注射治疗。

2 结果

2.1 一般结果共有32例HLA-B27相关性AAU患者被纳入本研究，其中男25例、女7例，年龄(37.94±13.03)岁，屈光度(1.35±1.82)D，患眼BCVA为(0.31±0.57)logMAR，AAU发作(2.29±1.47)次，眼压(11.56±43.06)mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)。按照AAU炎症严重程度分级，1级2例，2级4例，3级14 例，4级12例。

2.2 CFT和SFCT治疗前后比较FFA图像(图1)显示，在32眼HLA-B27相关性AAU患者中，视盘毛细血管均有荧光素渗漏(100.0%)，导致视盘荧光亮度在造影过程中逐渐增强；13眼(40.63%)HLA-B27相关性AAU患者的视网膜有毛细血管荧光素渗漏。在炎症急性期，HLA-B27相关性AAU患眼及对侧眼的EDI-OCT图像可见，AAU患眼的脉络膜血管扩张，尤其在黄斑区最为显著。HLA-B27相关性AAU患眼SFCT 为(342.54±70.71)μm，与对侧眼SFCT[(283.41±79.15)μm]相比增加显著(P=0.003)。而AAU患眼的CFT为(281.46±56.42)μm，与对侧眼的CFT[(268.49±51.91)μm]相比，差异无统计学意义(P=0.342)。

图1 典型HLA-B27相关性AAU患者眼底图像。A：彩色眼底图像，可见右眼视盘充血、周界欠清，右眼视网膜静脉曲张；B：FFA晚期图像，可见视盘及后极部视网膜毛细血管渗漏荧光；C：EDI模式OCT图像，可见黄斑下方脉络膜血管扩张，SFCT为298 μm

对急性期的HLA-B27相关性AAU进行治疗，当炎症消退后(睫状充血及角膜后KP消失、房水透明、虹膜纹理清晰)，AAU患眼的CFT为(273.18±59.09)μm，与治疗前的CFT[(281.46±51.42)μm]相比差异无统计学意义(P=0.552)。而AAU患眼的SFCT 较治疗前显著降低，减少至(284.13±99.07)μm(P=0.009)。见图2。

图2 图1中典型HLA-B27相关性AAU患者经药物治疗1个月，炎症消退期眼底图像。A：彩色眼底图像，可见右眼视盘周界清晰、黄斑中心凹光反射可见；B：FFA晚期图像，可见右眼视盘及视网膜已无荧光渗漏；C：EDI模式OCT图像，可见SFCT已减少为247 μm

3 讨论

在临床上，HLA-B27相关性AAU除眼前节炎症反应剧烈外，多伴有眼后节炎症，如玻璃体炎、视盘炎等[6]。本研究纳入的32例32眼急性期HLA-B27相关性AAU患者中，按照葡萄膜炎国际标准命名工作组织(Standardization of Uveitis Nomenclature Working Group)对AAU严重程度的分级标准[5]，达到重度即3级及4级炎症程度者为 26例。

借助FFA，本研究发现在13眼急性期HLA-B27相关性AAU眼内，视网膜毛细血管有荧光素渗漏。这可能与HLA-B27相关性AAU患眼内虹膜及睫状体产生的炎性介质累及视网膜，导致视网膜毛细血管通透性增强有关。而32眼HLA-B27相关性AAU的视盘在炎症急性期均有荧光素渗漏，我们认为这可能与视盘表面无内界膜覆盖，更易于被眼前节产生的炎性介质影响有关。Dodds等[6]对114例急性期HLA-B27相关性AAU患者进行研究发现，24 例患者有眼后节炎症表现，如玻璃体炎、视盘水肿、黄斑水肿等，且HLA-B27相关性AAU患眼更易出现黄斑囊样水肿(cystoid macular edema，CME)。在本研究中，我们根据OCT图像并未观察到AAU患眼在急性期乃至炎症消退期有CME产生，且AAU患眼的CFT在炎症急性期及炎症缓解期与对侧眼相比，均无统计学差异，这可能与本研究纳入的样本量少、炎症在急性期即被药物及时控制，尚未导致黄斑区视网膜外丛状层的Henle纤维间有明显的细胞外液积存有关。

有研究表明，系统性自身免疫疾病，如炎性肠病、Behcet病的患者脉络膜可因炎症浸润、血管通透性增加而厚度增加[7-8]。由于脉络膜被富含色素的RPE遮蔽，常规的眼科检查，如FFA、眼底镜均无法直视脉络膜组织结构。而吲哚菁绿血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)虽然能够对脉络膜循环状况予以检查，但其呈现的图像为二维平面。根据ICGA图像难于判断脉络膜是否因炎症浸润而水肿、增厚。与FFA、ICGA等眼底检查不同，OCT可实时、无创对视网膜组织水肿、脱离、萎缩等病理性改变进行观察。EDI模式下实施的OCT检查范围能深达巩膜，可对脉络膜组织因肿胀或萎缩造成的厚度变化进行观察及测量[9]。本研究发现，急性期HLA-B27相关性AAU患眼的SFCT较对侧眼显著增加，这可能与AAU患眼内血-视网膜屏障受损导致脉络膜被炎症累及以致血管通透性增加、组织水肿有关，也可能与HLA-B27介导的脉络膜炎症相关，其具体机制仍有待进一步研究。而对于糖皮质激素等药物治疗后的HLA-B27相关性AAU患眼，若眼内炎症消退，SFCT较治疗前显著降低[(342.54±70.71)μm、(284.13±99.07)μm，P=0.009]。因此，SFCT也可作为评估HLA-B27相关性AAU病情严重程度的指标之一。

目前，HLA-B27相关性AAU的发病原因尚不清楚。由于HLA抗原是人类主要组织相容性复合体的表达产物，在免疫系统中主要负责调节细胞之间的免疫应答、诱导免疫反应等功能。而HLA-B27基因属于Ⅰ型主要组织相容性复合体基因，其介导炎症的可能机制：HLA-B27能够增强中性粒细胞的活动性，且能够充当感染因子的受体部位，激发环境因素的易感性[10]。相对于无HLA-B27表达的AAU而言，HLA-B27相关性AAU患眼的炎症反应更重，且易于复发[11]。本组患者AAU的发作次数为(2.29±1.47)次，且眼后节更易被累及。因此，应将HLA-B27作为AAU患者的临床常规实验室检查指标之一。对于HLA-B27相关性AAU的治疗更应及时、合理，以减少因炎症导致的诸如白内障、青光眼、CME等并发症的产生。由于脉络膜组织也是HLA-B27相关性炎症累及的靶组织之一，因此在EDI模式下进行OCT检查应被作为AAU患者眼部临床检查项目之一，以便通过随访观察脉络膜厚度变化明确与HLA-B27相关的脉络膜炎症状况。