糖尿病性黄斑水肿患者黄斑中心凹无血管区形态与视网膜光感受器层完整性的关系

刁莉莉 史雪辉 张丛 姚宁

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)危及视力的主要并发症之一，及时发现和有效治疗至关重要[1]。DR进展过程中，视网膜毛细血管无灌注区逐渐扩大，当影响到黄斑区时，黄斑中心凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)面积增大导致黄斑缺血，是引发DME的重要原因。

根据FAZ的组织结构特征，该区域除了光感受器细胞层外，无视网膜内层细胞，其血液供应依赖于脉络膜毛细血管，同时，黄斑中心凹周围毛细血管可通过简单扩散促进黄斑中心凹代谢并提供营养[2]。当FAZ轮廓不规则或FAZ扩大时，视功能信号的传递可能受到影响，从而影响光感受器层的状态。

荧光眼底血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)是检查DR的重要工具，并被认为是检测FAZ的金标准[3]。频域光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)技术快速发展，其可以在活体获得高分辨率的视网膜断层图像，对视网膜各层结构进行定性和定量分析[4]。

本研究对既往DME患者FFA和OCT检查结果进行分析，探究FAZ 轮廓及大小对光感受器形态的影响，为DME的后续治疗及预后判断提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性病例研究。纳入2018年1月至 2019年5月在首都医科大学附属北京同仁医院就诊的DME患者65例(100眼)，男38 例、女27 例，年龄31～83(59.54±9.23)岁，糖尿病病程1～25(11.92±4.87)a。100眼中非增生型糖尿病视网膜病变(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)45眼，增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)55眼。纳入标准：所有患眼均符合黄斑水肿的诊断标准，黄斑中心凹视网膜厚度≥250 μm。排除标准：DME治疗史(包括激光或抗VEGF治疗史等)；存在任何其他黄斑病变，如黄斑前膜、黄斑变性等；活动性眼内感染；未控制的青光眼；屈光间质混浊者。

1.2 检查方法对所有患者进行完整的眼科检查，包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙灯生物显微镜、FFA和OCT(Spectralis HRA+OCT，海德堡公司，德国)检查，记录患者的年龄、性别、糖尿病病程、DR分期等一般资料。为方便统计分析，将视力转化为最小分辨角对数(logarithm of minimum angle of resolution，logMAR)表示。

所有患者同时进行FFA和OCT检查，FFA检查按照标准程序进行，用于评估 DR的严重程度，按照ETDRS标准[5]评估FAZ轮廓损伤程度，其中0级：正常；1级：可疑破坏(轮廓不光滑或呈椭圆形)；2级：≤1/2 FAZ周长破坏；3级：>1/2 FAZ周长破坏；4级：FAZ轮廓完全破坏(图1)。根据FAZ轮廓损伤程度的分级不同将纳入研究的100眼分为A、B两组，其中A组46眼，FAZ分级≤2级；B组54眼，FAZ分级≥3级。使用设备自带图像分析软件在早期FFA图像上测量水平和垂直FAZ直径，以水平和垂直FAZ直径的平均值记录，测量3次取平均值。OCT检查通过计算机操作获得清晰图像，黄斑中心凹下常见四条高反射信号带，由内到外分别为外界膜(external limiting membrane，ELM)、椭圆体带(ellipsoidal zone，EZ)、嵌合体区、视网膜色素上皮层。观察经过黄斑中心凹水平及垂直扫描的黄斑中心凹1 mm范围内的ELM连续性及EZ完整性，通过设备自带图像分析软件测量黄斑中心凹1 mm范围内ELM及EZ的缺损长度，以水平和垂直缺损的平均值记录，测量3次取平均值。

图1 FAZ轮廓分级。A：0级；B：1级；C：2级；D：3级；E：4级

2 结果

2.1 一般资料分析A、B两组患者年龄、糖尿病病程、BCVA及DR分期相比差异均无统计学意义(均为P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料

组别年龄/岁糖尿病病程/aDR分期(眼)NPDR/PDRBCVA/logMARA组58.1±10.211.41±4.7120/260.42±0.21B组61.3±9.112.38±5.2325/290.47±0.19P值0.210.370.260.12

2.2 FFA检查结果A组FAZ直径为(785.32±81.09)μm，B组FAZ直径为(928.75±99.93)μm，FAZ轮廓损伤严重的B组FAZ直径更大，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 OCT检查结果100眼中，65眼ELM连续，30眼ELM中断，ELM缺损长度为(124.23±62.43)μm；58眼EZ完整，37眼EZ不完整，EZ缺损长度为(175.65±87.48)μm；5眼ELM连续性及EZ完整性无法分辨，其中A组1眼，B组4眼。ELM连续及中断者的BCVA分别为(0.37±0.19)logMAR、(0.62±0.16)logMAR，差异有统计学意义(P<0.05)；EZ完整及不完整者的BCVA分别为(0.44±0.18)logMAR、(0.64±0.16)logMAR，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.4 两组间黄斑部光感受器层形态比较A、B两组中，ELM连续者占比、EZ完整者占比及ELM、EZ的缺损长度相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。

表2 两组ELM连续性及EZ完整性对比

组别ELM连续/眼EZ完整/眼ELM缺损长度/μmEZ缺损长度/μmA组3130119.56±65.09176.46±79.16B组3428126.87±61.23174.35±96.19P值0.250.460.190.27

3 讨论

DME是造成糖尿病患者视力下降甚至致盲的重要原因。已有研究报道，黄斑中心凹光感受器层的完整性与DR患者的视功能密切相关[6-7]。DR最早的病理改变之一是视网膜毛细血管周细胞消失，失去自身调节功能，黄斑中心凹周围毛细血管的压力增加可能导致血管壁破坏，引起缺血；同时，光感受器对氧和营养物质有较高的需求，其在维持感光细胞功能和结构完整性方面有重要作用。然而，目前对于FAZ形态与光感受器层完整性的相关性及其与视功能的相关性知之甚少，基于此，我们研究了FAZ轮廓及大小是否对光感受器层形态产生影响，进而导致视功能下降。

曾有学者研究了FAZ与光感受器层形态之间的关系。Lee等[8]研究认为，DME患者黄斑中心凹缺血导致了光感受器层的破坏，与本研究结果不同，可能的原因为其研究方法与本研究存在差异，其在评价黄斑灌注时涉及视盘区域，研究光感受器层破坏长度与 FAZ 视盘面积比的相关性。Yeung等[9]未发现黄斑缺血与光感受器层形态之间存在显著相关性，其纳入了曾接受过DME治疗的患者，这可能是一种混杂因素，并可能促成缺血状态。

目前，FAZ径线、面积和轮廓均是研究黄斑灌注广泛被接受的参数[10-11]，但即使在健康受试者中 FAZ径线或面积也存在很大差异[12]。因此，我们的研究主要集中在FAZ轮廓。FAZ轮廓破坏提示毛细血管闭塞或丢失，与FAZ径线相比，FAZ 轮廓是反映视网膜潜在供血不足程度的更可靠参数[13]。Dmuchowska等[14]研究结果表明，FAZ轮廓与 ELM的连续性和EZ的完整性无明显相关，其纳入了无临床显著DME表现的DR患者，而本研究入组者均为FFA和OCT检查证实的临床DME患眼，因此，本研究结果更确切，更能反映DME中FAZ与ELM 和EZ的相关关系。

本研究结果表明，FAZ轮廓损伤较轻的A组ELM缺损长度为(119.56±65.09)μm，EZ缺损长度为(176.46±79.16)μm，与FAZ轮廓损伤较重的B组ELM缺损长度(126.87±61.23)μm、EZ缺损长度(174.35±96.19)μm相比，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。由此说明，DME不同受损程度的FAZ 轮廓与光感受器层形态之间，即与ELM的连续性和EZ的完整性间没有显著相关性。分析原因可能是黄斑中心凹周围毛细血管对光感受器细胞代谢的作用不是决定性的。黄斑缺血延长了黄斑中心凹周围毛细血管到黄斑中心凹的距离，并且可能通过简单扩散的方式破坏向感光细胞层的营养物质流动，但似乎不会影响感光细胞的完整性；另一种可能为，即使在DR晚期脉络膜血供也足够，其血流量约占总眼血流量的70%，脉络膜血流频谱特点是高流量和低阻力[15]。因此，即使脉络膜循环大量减少，也不影响外层视网膜的血供。未来的研究可能会使用吲哚菁绿血管造影评估脉络膜灌注对光感受器层状态的影响，以增加对光感受器层营养来源的了解。

此外，DME患者ELM的连续性和EZ的完整性与视力密切相关，ELM是由感光细胞内节起始端细胞膜和Müller细胞基底细胞膜之间桥粒样连接形成的膜样结构[16]；EZ对应的则是视锥细胞内节的椭圆体段，二者在视网膜内视觉的传递通路中处于关键的位置[17]；与连续的ELM和完整的EZ眼相比，连续性中断的ELM和不完整的EZ眼的BCVA明显较差，在黄斑中心凹处，每一个光感受器细胞与一个双极细胞相连，而一个双极细胞只与一个神经节细胞相连接。这种独有的单线连接在一定程度上可以提高黄斑中心凹的视敏度，但一旦这种连接方式发生中断，则会对视功能产生较大的影响。Wang等[7]的研究结果也证实，ELM的连续性和EZ的完整性与BCVA呈正相关。提示ELM的连续性和EZ的完整性可以作为评估DME患者BCVA受损情况以及评估治疗预后情况的重要辅助指标。

目前，FFA是FAZ的最主要检测手段，但其不能区分视网膜浅层和深层毛细血管，近些年发展的光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)能清晰地显示视网膜浅层和深层血管丛的 FAZ 形态，因此，可进一步研究浅层及深层血流密度降低对光感受器层形态的影响。

近年来，玻璃体内注射抗VEGF药物已成为治疗DME的一线方法，理论上抗 VEGF药物可能诱导视网膜小动脉血管的收缩，从而可能扩大FAZ，尤其在既往黄斑缺血的患者中[18]。本研究结果表明，A、B两组光感受器层连续性及BCVA差异均无统计学意义(均为P>0.05)。因此，不能以此说明FAZ轮廓破坏黄斑缺血的患者不能使用抗VEGF药物。未来的前瞻性研究可分析DME患者抗VEGF后FAZ轮廓及大小的改变，以及这些变化是否对视功能产生影响，为后续DME治疗提供更多依据。