抗疏强骨合剂结合基础抗骨质疏松药物治疗原发性骨质疏松症的疗效分析

姚洁 欧国峰 董博 杨锋 袁普卫 王国柱 肖斌 康武林 刘芳 李晓伟

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046 2.陕西中医药大学第二附属医院，陕西 咸阳 712000 3.陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以骨组织中骨量低下或骨微观结构改变，引起骨脆性和骨折风险增加为特点的全身性代谢性疾病[1]。据不完全统计，目前全世界原发性骨质疏松症的患病人数约大于2亿，世界卫生组织将其列为老年人三大疾病之一[2]。有研究发现2000年全球约有900万新骨质疏松性骨折，其中160万是髋部骨折，140万是脊椎骨折,大部分髋部、脊椎骨折的患者均需要住院治疗，然而住院患者容易出现压疮、支气管炎和尿路感染等急性并发症，这使骨质疏松性骨折患者发生死亡率达15%～30%，这几乎与脑卒中和乳腺癌的死亡率相当[3]。中医将本病归属于“骨痿”“骨痹”等范畴，虽然其病因病机尚未完全阐述，但多数医家认为此病是由于肾虚精亏为本，或脾胃功能失调，或气滞血瘀等因素所致，治疗以中药复方、汤剂、针灸、物理治疗等方法为主均取得一定的治疗效果。本研究拟通过临床试验应用抗疏强骨合剂结合基础抗骨质疏松药物治疗原发性骨质疏松症，探讨其临床有效性及安全性，为进一步应用传统中药与现代医学新技术相结合防治骨质疏松症的思路提供支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2017年12月由陕西中医药大学附属医院和陕西中医药大学第二附属医院骨科门诊及住院收治的符合骨质疏松症诊断标准[4]的174例原发性骨质疏松症患者，按照就诊顺序分为治疗组和对照1组、对照2组，每组各58例，治疗组男23例，女35例；年龄55～73岁，平均(66.17±6.43)岁；对照1组男25例，女33例，年龄54～75岁，平均(64.03±5.94)岁；对照2组男27例，女31例，年龄53～74岁，平均(65.94±5.76)岁。两组患者在性别、年龄、病程等资料上比较均无明显统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已经陕西中医药大学附属医院伦理委员会批准通过。

1.2 诊断标准

参照2017年中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会《原发性骨质疏松症诊疗指南》[4]中的诊断标准：基于双能X线吸收检测法(DXA)测量的骨密度值符合低骨量T值<-1.0(正常：T值≥-1.0；骨量减少：-2.5

脱硫石膏在农业生产和土壤改良中的应用……………………………… 陶晓娜，刘 丹，桃日尼棍，武天妮，娜日苏，祁 智（89）

传统的从农户手中收购药材的模式中，中药材种植企业并未能完全兑付“种植”功能，受到农户种植水平、当年度水文光照条件限制较大，对于提高中药材质量、提高企业经济效益、提高企业市场份额有较大限制，因此中药材种植企业应当将药材的种植和生产抓在手中。企业与中药材产地农户签订合同，约定中药材质量、农残、药残和收购数量、收购价格，由企业提供种子、肥料、种植技术，这种合作的方式能够有效提高中药材的质量，为企业提供稳定的、优秀的中药材资源，有助于企业提高经济效益，改善当前中药材在国内外市场上的窘境，实现中药材产业整体的产能扩大。

1.3 纳入标准及排除标准

治疗组、对照1组、对照2组治疗后总有效率分别为87.18%、66.67%、82.05%。三组组间比较，治疗组与对照2组明显优于对照1组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1；治疗组与对照2组比较无明显差异(P>0.05)。

1.4 治疗方法

1.4.1治疗组：给予抗疏强骨合剂(陕西中医药大学第二附属医院药剂科统一配制)，用法用量：口服，一次10 mL，每日3次。同时给予碳酸钙D3片(钙尔奇D，国药准字H10950029)，口服，每天1片，每日1次；阿仑膦酸钠片(福善美，国药准字J20130085)，早晨空腹用温开水吞服，半小时内不能进食和平躺，每次70 mg，每周1次。连续治疗6个月后进行疗效对比观察。

1.4.2对照1组：给予碳酸钙D3片，口服，每天1片，每日1次；阿仑膦酸钠片，早晨空腹用温开水吞服，半小时内不能进食和平躺，每次70 mg，每周1次。连续治疗6个月后进行疗效对比观察。

治疗前三组患者骨转换生化指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)，在治疗后三组患者的骨转换生化指标均有所下降，差异具有统计学意义(P<0.05)。组间比较中，治疗组治疗后在PINP、β-CTX指标上改善优于两对照组治疗(P<0.05)。详见表5。

1.5 观察指标及疗效评价

三组患者各部位的T值均不相同，腰椎以及股骨颈的值最低，而大粗隆值最高，治疗前各组各部分的T值相比较均无统计学意义(P>0.05)。治疗后三组患者骨密度值有所提高，差异具有统计学意义(P<0.05)。组间比较治疗组在腰椎及股骨颈部分骨密度值提高与对照组差异具有统计学意义(P<0.05)，其他部分骨密度值无明显差异(P>0.05)。详见表4。

1.5.4安全性评价：观察治疗后患者的体格检查及体征(身高、体重、呼吸、脉搏、血压)、常规辅助检查(三大常规、肝肾功、血钙、血磷和心电图)是否异常，记录异常的指标；且详细记录出现的不良反应、持续及消失时间、临床症状及处理方法。

1.5.3骨转换生化指标：使用Elecsys2010电化学发光免疫分析仪，入组时和治疗6个月分别检测各组的血清I型前胶原氨基端前肽(PINP)和I型胶原羧基末端肽(β-CTX)水平。

1.5.2骨密度检测：治疗前后所有患者均由同一专职技师使用法国MEDILNK公司OSTEOCOR双能X线骨密度仪[变异系数(CV)<0.1%，准确度≥99%]测定腰椎(L1-L4)、股骨颈(Neck)、粗隆间(Inter)、Ward’s三角区(Ward’s)的骨密度，其中腰椎L1-L4取平均值。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者中医证候疗效评价比较

纳入标准：①具有较为典型的骨质疏松症状且符合骨质疏松症诊断标准者；②男性年龄≥60岁，女性需绝经≥2年且年龄≥45岁；③自愿参加该临床试验且签署知情同意书。排除标准：①不符合原发性骨质疏松症诊断标准者；②男性年龄<60岁，女性绝经<2且年龄<45岁；③因其他骨代谢疾病而继发性骨质疏松症者，长期服用影响骨代谢药物，不能间断者，6个月内进行抗骨质疏松治疗者；④身体状态差，合并有严重的内科疾病者；⑤易发生过敏者或对中药过敏者；⑥依从性差者。

三组患者主症、次症单项积分治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后除对照1组在主症中腰背疼痛、下肢疼痛，次症中神疲倦怠、大便溏泄、麻木不仁较治疗前无明显差异(P>0.05)外，余主症、次症积分以及治疗组和对照2组均与治疗前有显著差异(P<0.05)；进一步组间比较发现治疗组优于两对照组治疗(P<0.05)，对照2组优于对照1组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2、表3。

表1 三组患者经治疗后的中医临床疗效比较 Table 1 Comparison of clinical effects of TCM among the three groups after the treatment

注：*P=0.001<0.05，#P=0.007<0.05。

2.2 三组患者主症、次症中各单项积分比较

国际推荐的加载模式为恒应变加载，这就要求预判结构的屈服点，在弹性阶段采用力控制加载，结构屈服后便采用位移控制加载.该方法在实际试验中很难实现，因此，本文采用恒位移加载模式(图6)，设计加载位移控制为4 mm/s，匀速加载以控制结构均匀变形.

2.3 三组患者治疗前后骨密度值比较

1.5.1中医证候积分评价：参照《中医药防治原发性骨质疏松症专家共识(2015)》[5]和《中药新药临床研究指导原则(2002)》[6]拟定疗效评价标准：①痊愈：中医证候症状消失或基本消失，证候积分减少，n≥95%；②显效：中医证候症状明显改善，证候积分减少，70%≤n<95%；③有效：中医证候症状均有好转，证候积分减少，30%≤n<70%；④无效：中医证候症状无明显改善，甚至加重，证候积分减少，n<30%。计算公式(尼莫地平法)为：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。

2.4 三组患者治疗前后骨转换生化指标比较

1.4.3对照2组：给予仙灵骨葆胶囊(国药准字Z20025337)，口服。一次3粒，每日2次。同时给予碳酸钙D3片，口服，每天1片，每日1次；阿仑膦酸钠片，早晨空腹用温开水吞服，半小时内不能进食和平躺，每次70 mg，每周1次。连续治疗6个月后进行疗效对比观察。

术后UCLA评分、Rowes评分、ASES评分、Constant-murely评分均较术前明显提高，差异有统计学意义(P<0.05)。VAS评分较术前明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。典型病例表现见图1。

表2 三组患者主症中各单项积分比较分)Table 2 Comparison of individual scores of the main symptoms among the three groups scale)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05；与对照1组相比，$P<0.05。

表3 三组患者次症中各单项积分比较分)Table 3 Comparison of individual scores of secondary diseases among the three groups scale)

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05；与对照1组相比，$P<0.05。

表4 三组患者治疗前后骨密度T值比较Table 4 Comparison of bone mineral density T values before and after treatment among three groups

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

组别PINPNeck 治疗组(n=58)治疗前62.09±19.430.37±0.16治疗后43.38±16.71*#0.19±0.14*#对照1组(n=58)治疗前61.81±21.080.35±0.13治疗后48.70±20.18*0.25±0.14*对照2组(n=58)治疗前63.13±20.720.39±0.11治疗后47.64±18.32*0.24±0.23*

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，#P<0.05。

2.5 安全性评价

安全性检测结果显示，所有患者一般生命体征良好，治疗前后血、尿、大便常规，肝肾功、血钙、血磷均未见明显异常。不良反应情况：治疗组2例、对照2组3例患者出现胃部不适，嘱中药饭后服用后症状改善；治疗组5例、对照1组4例、对照2组3例患者出现轻度便秘，告知调节饮食后症状逐渐缓解。

3 讨论

原发性骨质疏松症常见于老年人和绝经后妇女，根据中医学理论，人体是作为有机的整体，其五脏六腑、气血阴阳之间相互作用及影响，肾主骨，肾精不足则骨髓不满，故从肾论治得到医家统一的意见[7-8]。肝肾同源，主疏泄，主藏血，两者之间互相转化，若肝失疏泄，血与精津液生产及运行则受到影响，骨不得充，筋骨不坚，引起疼痛[9]。陕西省名中医刘德玉教授认为患骨瘘(骨质疏松症)是因人素体减弱，脏腑虚衰，耗损正气，以致肝肾亏虚为本，正气不足，无力生血行血，血行不畅，筋骨经脉不得濡养，并且在临床工作中发现骨质疏松性骨折不是单一的表现为一个证型，它可能是一个综合的影响，肝肾亏虚为本，脾胃功能虚弱，血瘀则致病，因此确立以补益肝肾、健脾活血、强筋健骨为主的治疗原则，在一定程度上应该比单纯地针对一种致病因素要好。

作为农村学校的学生来说，学英语最大的困难就是缺少实践的机会，导致出现了很多做题行，开口难的现象。教师在教学过程中，就应该多关注这一方面，多为学生学生创设开口交际的机会和时间，教师可以利用课堂前五分钟进行duty report，free talk等，让学生上台锻炼。

“抗疏强骨合剂”是刘德玉教授经多年临床经验总结出来治疗骨质疏松症的经验方，这是以补益肝肾为大法的代表方剂，并作为陕西中医药大学第二附属医院院内制剂治疗原发性骨质疏松症取得了良好的临床效果[10]，方中以黄芪、熟地益气助阳，补肝益肾，共为君药；仙灵脾、肉苁蓉、菟丝子补益脾肾，益精养血，强筋健骨，助君药补肝益肾之功；佐以当归、丹参、三七粉活血、补血以祛瘀，延胡索、白芍活血养血以止痛，骨碎补、牛膝协助君药补肾强骨，佐药相配，则活血化瘀之功益著；甘草益气止痛，调和诸药。诸药合用，使肝肾得补，瘀血得祛，标本同治。若患者腰膝酸软、冷痛、五更泄泻加用补骨脂；若患者伴有肾阴虚症状加生地黄；若患者需要长期服药，加白术以健脾益气。仙灵骨葆胶囊是临床上常用治疗骨质疏松症的中成药，最新指南介绍，中成药联合基础治疗可以对骨质疏松症起到良好的治疗效果[5]。有研究表明[11-13]仙灵骨葆胶囊能有效促进成骨细胞增殖，抑制骨吸收，促进成骨细胞蛋白质含量升高，改善骨小梁结构，从而改善骨质疏松症患者临床症状。刘雄[14]在临床上使用阿仑膦酸钠联合钙剂观察随访4年的临床研究中显示服用阿仑膦酸钠4年内骨密度一直在提高，生化指标一直下降并且患者未出现严重不良反应，安全性较高。蔡敏等[15]通过临床观察阿仑膦酸钠治疗老年人原发性骨质疏松症以及对骨代谢的临床影响，研究发现阿仑膦酸钠可以在一定程度上抑制老年人的骨质吸收，减缓一定的临床症状。诸多研究均表明阿仑膦酸钠能有效抑制骨质的吸收，且已被临床广泛的应用。

通过试验表明：应用打孔注药防治黄斑星天牛效果明显，从黄斑星天牛生物学特性看，因2a一代，且世代重叠，防治时间长，幼虫在受害木中活动时进行防治，对1a龄和2a龄的幼虫都有防治效果，从而减少了成虫的羽化和繁殖数量。另外，受害木症状比较明显，防治时针对性比较强，7月—8月黄斑星天牛羽化时，同时配合喷雾防治，能进一步控制害虫的传播面积，起到多重防治的效果。

本研究利用抗疏强骨合剂+碳酸钙D3片+阿仑膦酸钠治疗原发性骨质疏松症患者，不管在中医证候临床疗效上，还是在骨密度值、骨转换生化指标等方面均明显优于碳酸钙D3片+阿仑膦酸钠的治疗，在临床疗效上虽然与仙灵骨葆胶囊相当，但在骨密度值及骨转换生化指标的改善情况上均优于仙灵骨葆胶囊，且药物安全性检测显示均未出现异常，无严重不良反应的发生。研究表明抗疏强骨合剂和仙灵骨葆胶囊均能明显降低中医证候积分；对主症单项症状中腰背疼痛、下肢痿弱改善优于仙灵骨葆胶囊，对次症单项症状中目眩耳鸣、腰膝酸软、腰脊刺痛、神疲倦怠、大便溏泄、麻木不仁改善优于仙灵骨葆胶囊；治疗组治疗后总有效率为86.96%，对照2组治疗后总有效率为82.61%，均优于单纯的西药组，说明中药能增加骨质疏松症患者治疗疗效。且研究还表明抗疏强骨合剂能提高骨质疏松症患者腰椎及股骨颈部位的骨密度值，改善骨转换生化指标，调节骨代谢平衡。研究表明抗疏强骨合剂结合基础抗骨质疏松治疗能增加临床疗效，更好地缓解原发性骨质疏松症患者的临床症状，以补益肝肾为大法，疗效确切，组方合理。