抑郁症与骨质疏松关系的研究进展

穆卡达斯·艾尔肯，徐迎胜

北京大学第三医院,北京100083

近年来，国内外均有文献报道抑郁症与骨质疏松症具有相关性，其中骨质疏松症导致抑郁症的证据较弱，而更多证据表明抑郁症(特别是在使用某些抗抑郁药物治疗时)与骨密度呈负相关，并增加骨质疏松性骨折的风险。抑郁症与骨质疏松存在潜在相互作用，其机制包括应激素、细胞因子、用药、共病因素等方面。现就抑郁症与骨质疏松的关系研究进展综述如下。

1 抑郁症定义及其发病机制

抑郁症是一种以显著而持久的心境低落为主要临床特征的常见心身性疾病，目前呈现出高发病率、高致残率、高病死率的特点，严重危害人类健康[1]。WHO 2014关于抑郁症全球统计报告显示,全球约有3.5亿人患有抑郁症且持续多年,因为缺乏有效的治疗方法以及心理健康资源不足，抑郁症尚未得到广泛的诊断和治疗[2]。Weinberger等[3]研究发现,女性人群的患病率显著高于男性。国内报道产妇产后抑郁(PPD)的发生率为22%～68.1%[4]。目前关于该疾病具体的病理生理机制仍存在争议，比较成熟的发病机制学说主要有以下四方面[1]：①单胺类神经递质及其受体表达异常：抑郁症与中枢神经系统内5-羟色胺受体、去甲肾上腺素受体、多巴胺受体的数量下降或相关受体对神经递质的敏感性发生改变有关；②下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴持续激化引发功能紊乱；③神经细胞可塑性及相关信号通路改变；④细胞因子的异常分泌(如IL-6、IL-8和TNF-α等)可引发抑郁症。此外，抑郁症的发生还与心理、社会环境、躯体、遗传、药物等因素有关。

2 骨质疏松定义及其病因、诊断方法

骨质疏松是一种以骨量减低、骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病[5]。骨质疏松通常无明显的临床症状，多数患者是在骨质疏松性骨折后才被诊断为骨质疏松。其患病率随着年龄的增长而上升。近10年来我国中老年人群 骨质疏松总体患病率约23%，其中女性患病率(27%)显著高于男性(16%)[6]。其原因可能为绝经后女性雌激素缺乏，使破骨作用增加，骨量流失加速。同时有研究发现，男性骨密度(BMD)流失速度一般低于女性[7]。目前临床上诊断原发性骨质疏松症的方法主要有骨密度测定、影像学检查和骨转化标志物(BTMs)测定等，但它们不能及时反映体内骨代谢水平，在骨质疏松症的观察和治疗方面滞后性较为明显[8]。因而深入研究各类细胞因子及代谢通路与骨质疏松的关系，可进一步了解骨质疏松与其他疾病间的联系。

3 抑郁症与骨质疏松的关系

抑郁症使成年人骨健康恶化，骨折风险上升，同时影响儿童和青年人的峰值骨量。研究发现，青春期获得更大的骨密度可预防绝经后的骨质疏松[9]。2010年，Cizza等[10]使用之前的研究进行荟萃分析，与对照组相比，重度抑郁(MDD)受试者的骨量较低。总体而言，在33篇鉴定合格的文章中，25篇发现MDD/抑郁症与各部位BMD降低之间存在显著相关性。在腰椎，抑郁症受试者的骨密度比对照组降低4.73%(95%CI：-7.28%～-2.19%，P<0.000 1；n=16项研究，1 012例抑郁症受试者和8 058例对照)。这比吸烟或缺乏锻炼等公认风险因素所下降的幅度更大。后来Cizza等检查了未发现BMD和MDD之间存在关联的8项研究，无法证明这些研究的结论[9]。骨质疏松症患者的抑郁症风险同样显著增加。德国一项大型回顾性研究，选择35 483例骨质疏松症患者及同等健康人群作为对照，随访5年，两组抑郁症发病率分别为33%、22,7%，骨质疏松症患者抑郁症风险更高，且存在统计学差异。除此之外，痴呆、癌症、心力衰竭、冠状动脉粥样硬化性心脏病和糖尿病与患抑郁症的风险较高有关，而骨折对抑郁症风险无显著相关[11]。

4 抑郁症导致骨质疏松、骨折的可能机制

抑郁症影响骨骼代谢的机制可以分为生物、行为、医源性和共病因素等相关因素。生物因素包括炎症-情绪途径、HPA轴失调、代谢紊乱和5-羟色胺(5-HT)对骨细胞的直接和间接影响。行为因素包括生活方式的选择，尤其是典型的抑郁症患者，烟草使用的增加或锻炼的减少。突出的医源性因素是抗抑郁药对骨代谢的独立作用[12]。

图1 骨质疏松的发生机制

4.1 HPA轴 促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种与压力有关的神经肽，在应激暴露后，CRF从下丘脑释放，并刺激一系列下游应激激素的产生，包括ACTH和糖皮质激素[13]，是HPA轴的关键调节因子。HPA轴的过度活动已被认为是精神疾病(包括抑郁症)病理生理学中最基本的机制之一[14]。随着年龄的增长，HPA轴越来越容易发生失调[15]。过量的糖皮质激素对成骨细胞分化发挥抑制作用，引起骨质流失[16]。促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)分泌过多和皮质醇增多症导致生殖轴抑制和性腺机能减退，性腺机能减退是骨质流失的危险因素[17](图1)，生长激素在确定峰值骨量方面起关键作用，因此如果在生命早期受到抑制，可能会对BMD产生长期影响[12]。此外，CRH分泌过多和皮质醇增多会降低生长激素(GH)-胰岛素样生长因子轴的活性，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)是骨形成的重要增强剂，其减少导致成骨细胞功能降低并可以延长破骨细胞活力[18]。

4.2 促炎因子 细胞因子包括白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-10，可在暴露于压力时诱导CRF的分泌，并且CRF可反过来介导这些细胞因子的水平[14]。临床还观察到20%～50%的肝炎或肿瘤患者应用细胞因子免疫治疗后会表现出一系列抑郁症状,且经过抗抑郁治疗后随着抑郁症状的好转,机体细胞因子水平亦相应下降[19]。IL-6、C反应蛋白(CRP)和TNF-α可增加破骨细胞活性，增加骨重吸收。炎性细胞因子可增加CRH、促肾上腺皮质激素(ACTH)和皮质醇水平，另外亦会降低下丘脑中糖皮质激素受体的数量和敏感性，从而导致负反馈环钝化并进一步增加皮质醇水平[20]，最终影响骨质。

4.3 儿茶酚胺 儿茶酚胺是应激激素，包括去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺。心理压力亦可以触发儿茶酚胺的释放。去甲肾上腺素或肾上腺素在心理压力下的慢性升高可能导致抑郁症的发展[20]。它诱导成骨细胞和破骨细胞上β-肾上腺素能受体的激活。已显示β-肾上腺素能受体激活并增加核因子κB配体(RANKL)表达，导致破骨细胞分化，用β-受体激动剂治疗相关疾病使骨吸收增加，最终导致骨质流失[21]。在一项针对55岁以上男性患者的研究中，高血压患者长期(>5年)使用β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂相比，骨质疏松风险降低[22]。Foertsch等[23]最近研究表明，创伤后应激(PTSD)集落住房模型诱导的慢性应激导致青春期小鼠生长板内软骨骨化减少。慢性应激的小鼠股骨生长板中骨髓细胞的酪氨酸羟化酶(参与儿茶酚胺生物合成的催化酶)表达增加，表明骨密度降低可能是由于应激诱导的儿茶酚胺对骨的影响所致。

4.4 5-HT 5-HT 在脑和胃肠道中产生，是一种重要的细胞内信号分子。研究显示,5-HT根据其来源直接或间接影响骨代谢，并且具有双重作用。肠道源性5-HT促进分解代谢：5-HT直接作用于骨细胞，抑制骨形成并降低成骨细胞增殖[15]。脑源性5-TH促进合成代谢：5-HT作为神经递质，通过增强骨形成和调节交感神经反应来限制骨吸收，从而对骨量增加产生积极影响[15]。5-HT假说认为抑郁症患者中枢5-HT水平降低。

4.5 抗抑郁药 5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)已成为治疗抑郁症的一线药物，尤其针对老年抑郁症。神经递质5-HT的相对缺乏在抑郁症的病理生理学中具有重要作用，SSRIs通过阻断其突触前再摄取来增加中枢神经系统5-HT信号[24]。近期研究发现，哺乳期SSRIs暴露可能持续地降低骨密度，增加母乳喂养妇女生命后期骨质疏松症和/或骨折的风险[25]。但在台湾最近的一项观察性研究中(迄今为止最大的观察性研究之一)，与未治疗的患者相比，接受抗抑郁药治疗的MDD患者骨质疏松症风险显著降低[12]。可能的原因是，SSRIs在骨骼上发挥时间调控的双重作用,短期SSRI给药会导致全身性5-HT水平升高，但较长的治疗期内，这些水平会降低约50%[20]，使得治疗抑郁症的抗骨质疏松作用，超过了抗抑郁药使用的促骨质疏松作用。SSRIs对骨折风险的影响同样与用药时长相关。在英国全科医学实践研究数据库中，Hubbard发现，骨折之前0～14 d内首次使用SSRI处方的患者骨折OR值最高，而骨折前15～42 d和≥43 d使用SSRI处方的患者仍然存在骨折风险[26]。故在临床中需关注使用抗抑郁药的患者骨骼健康问题。

5 骨质疏松患者的抑郁情绪及产生抑郁情绪的可能机制

研究表明，焦虑和抑郁症是骨质疏松症的合并症[20]。骨质疏松症及其相关骨折对患者心理状态的危害常被忽略，骨折以多种方式影响生活质量，包括疼痛(急性和慢性)的产生，身体功能和活动能力的损害，以及独立性的降低。主要的心理异常包括恐惧、焦虑、抑郁、自信心丧失等[13]。老年患者自主生活能力下降，以及骨折后缺少与外界接触和交流，均会给患者造成巨大的心理负担。应重视和关注骨质疏松症患者的心理异常，并给予必要的治疗[27]。

5.1 身体活动 短期和长期有氧运动对整体心理健康和功能的益处是多方面的。在生化水平上，运动已被证明可逆转由心理、社会或身体压力引起的一些神经系统变化，包括海马皮质酮释放、神经再生减少和海马依赖性行为受损等[20]。最新研究表明，如果每周至少进行1 h的体育锻炼，则可预防12%的未来抑郁发生，但不能减少焦虑[20]。中度和高强度运动可改善抑郁水平，而低强度的运动则不会产生效果[27]。必要的活动对骨骼形成力学刺激，有利于维持骨骼肌肉强度，维持躯体平衡，降低跌倒风险[13]。纵向研究表明，定期的身体活动可改善骨骼微架构，降低脆性骨折风险[20]。户外活动少的中老年人，维生素D不足或缺乏常见，往往是缺乏阳光照射的结果。由此引发相应的生化指标改变，如甲状旁腺激素(PTH)升高，可能反映了骨骼重塑增加。抑郁症患者的尿液中同样可以见到血清骨钙素，PTH等骨吸收标志物水平升高[28]。

5.2 吸烟、饮酒、饮食 抑郁症人群的吸烟率超过一般人群中观察到的吸烟率。纵向证据支持横断面检查，每日吸烟会显著增加抑郁症的发病风险。研究表明，暴露于吸烟的动物血清导致RANKL对巨噬细胞的破骨细胞分化增加，以及碱性磷酸酶(ALP)减少，从而导致成骨细胞分化减少[29]。同时吸烟通过降低钙吸收，增加骨吸收和整体影响生物力学特性对骨代谢产生负面影响[20]。过量饮酒亦是骨质疏松症的公认危险因素，发现酗酒者骨量低，骨形成率降低，骨折风险增加。乙醇摄入通过对骨细胞的直接有害作用及通过调节骨调节激素(即降钙素、PTH和维生素D代谢物)而间接降低BMD[12]。一项挪威随机双盲对照试验发现，与安慰剂相比，正常健康成年人每周服用维生素D 1年，可改善抑郁得分。在一项韩国研究中发现，低膳食钙与中年女性抑郁症的发生率增加有关。在经前期综合征的女性中，每天2次补充500 mg碳酸钙3个月，可改善评估早期疲倦、食欲改变和抑郁症状的参数。还有研究表明钙补充剂可用于缓解产后抑郁症的症状[20]。因此，有越来越多的证据表明维生素D和/或钙补充剂对抑郁症有益。

综上所述，抑郁症与骨质疏松症有关，二者之间存在诸多重叠因子，抑郁症与骨质疏松并存时，应被看作是双向的，两个条件在一个恶性循环中相互影响。抑郁是骨质疏松重要但尚未被认识的危险因素，这种关系不仅限于绝经后妇女，亦涉及男性和年轻人群。目前为止，两者间的关联只有部分被阐明，且机制有待进一步探索[19]。骨质疏松患者的防治应从骨骼、心理健康、体育活动、补充维生素D及抑郁症患者的BMD筛查等多方面着手进行干预。