多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗非酒精性脂肪性肝病患者疗效和安全性Meta分析

魏重操,刘 娜,邢 欣,澹台新兴,杨 倩,蒋潇洒,王进海

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是最常见的肝脏疾病,影响着全世界25%的人口[1,2],若病情控制不佳可导致严重的后果,甚至进展成NAFLD相关的肝硬化、肝衰竭和肝癌[3,4]等。生活方式的改变,如控制饮食、运动和减重是NAFLD的一线治疗方法[5,6]。目前,尚无推荐用于NAFLD治疗的特殊药物[7]。相关研究表明二甲双胍可以改善胰岛素抵抗,降低转氨酶,降低血糖和辅助减肥,而尚未批准用于NAFLD治疗。多烯磷脂酰胆碱具有保护肝细胞功能,甚至有抗肝纤维化作用,但其对NAFLD的治疗效果仍需进一步的临床试验证实[8]。多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗NAFLD患者具有一定的效果,但目前尚无定论。本研究采用Meta分析法评价了应用多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗NAFLD患者的疗效和安全性,以期为NAFLD的药物治疗选择提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 以“多烯磷脂酰胆碱”、“二甲双胍”、“非酒精性脂肪性肝病”为中文检索词,以“polyene phosphatidylcholine”、“metformin”、“non-alcoholic fatty liver disease”为英文检索词,以自由词结合主题词的方式检索知网、万方数据库、维普网、EMbase、PubMed数据库,各数据库的检索时限均为从建库至2018年8月。通过阅读参考文献等手工检索方法获得相关未检索的文献,避免可能的遗漏。纳入文献为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),研究对象为NAFLD患者,排除病毒性、自身免疫性、药物性、遗传性、酒精性肝病和肝硬化患者。干预措施为在试验组,给予多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗,给予对照组其它药物治疗,结局指标包括胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)、血清空腹胰岛素(fasting insulin,FINS)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)水平、AST、ALT、GGT、LDL-C、HDL-C、TC、TG、超声检查指标改善率、肝/脾CT值改善率和不良反应发生率。

1.2 文献筛选 由两名研究者对照纳入和排除标准独立筛选相关文献。

1.3 文献质量评估及资料提取 应用Cochrane系统评价员手册5.1.0版推荐的RCT偏倚风险评估方法,对纳入文献质量进行全面评估。

1.4 统计学方法 应用RevMan 5.3软件行统计学分析。以平均差(MD)、相对危险度(RR)、95% 可信区间(95% confidence interval,95% CI)作为合并统计量。文章异质性分析采用x2检验(α=0.05为检验标准水准),异质性大小采用I2值进行定量判断。P＞0.1,I2＜50%表明各研究间无显著异质性,采用固定效应模型分析,而P＜0.1,I2＞50%表明各研究间异质性较大,采用随机效应模型分析。采用敏感性分析造成异质性的来源。

2 结果

2.1 文献检索结果 通过上述检索策略,初检出81篇文献,通过两次筛选文章,最终纳入 18个研究[9-26]。所有纳入的研究均为中文文献,共1596例患者,其中试验组803例,对照组793例。

2.2 纳入文献的基本特征和偏倚风险评价 纳入的18篇文献发表于2008年～2017年,各研究纳入病例50～174例,随访时间为1.5月至6月,所纳入的18篇RCT均为较低质量研究。

2.3 Meta分析结果 有4个研究包括376例患者,讨论了血糖控制问题,结果显示在降低HOMA-IR水平方面,试验组优于对照组[MD=1.32,95% CI(0.74,1.89),P＜0.00001];2个研究包括184例患者,结果显示在降低FINS水平方面,试验组与对照组效果无显著差异[MD=1.04,95% CI(-0.64,2.72),P=0.23];2个研究共184例患者,结果显示在降低FPG水平方面,试验组优于对照组[MD=1.70,95% CI(1.29,2.12),P＜0.00001];13个研究]共1202例患者,结果显示在降低AST水平方面,试验组显著优于对照组[MD=10.41,95% CI(7.37,13.45),P＜0.00001];14个研究]共1288例患者,结果显示在降低ALT水平方面,试验组优于对照组[MD=16.66,95% CI(12.47,20.84),P＜0.00001];3个研究共304例患者,结果显示在降低γ-GT水平方面,试验组优于对照组[MD=19.01,95% CI(17.07,20.95),P＜0.00001];2个研究共182例患者,结果显示在降低GGT水平方面,试验组优于对照组[MD=38.32,95% CI(22.84,53.80),P＜0.00001];3个研究共278例患者,结果显示在降低LDL-C水平方面,试验组优于对照组[MD=1.01,95% CI(0.62,1.40),P＜0.00001];3个研究共278例患者,结果显示在提高HDL-C水平方面,试验组优于对照组[MD=0.27,95% CI(0.20,0.35),P＜0.00001];13个研究共1176例患者,结果显示在降低TC水平方面,试验组优于对照组[MD=1.20,95% CI(0.87,1.53),P＜0.00001];15个研究共1342例患者,结果显示在降低TG水平方面,试验组优于对照组[MD=0.96,95% CI(0.72,1.20),P＜0.00001];3个研究共244例患者,结果显示在超声检查指标改善率方面,试验组优于对照组[RR=1.91,95% CI(1.36,2.69),P=0.0002];3个研究共280例患者,结果显示在不良反应发生率方面,试验组与对照组无显著差异[RR=1.50,95% CI(0.55,4.10),P=0.43];2个研究共160例患者,结果显示在提高肝/脾CT值比值方面,试验组优于对照组[MD=0.27,95% CI(0.12,0.42),P=0.0003];14个研究共1230例患者,结果显示在脂肪肝改善率方面,试验组优于对照组[RR= 1.28,95% CI(1.20,1.36),P＜0.00001,图1]。

图1 试验组与对照组脂肪肝改善率Meta分析

2.4 敏感性分析 通过逐一剔除单个纳入研究,将剩余研究的效应量合并后进行敏感性分析,结果显示剔除前与剔除后研究结果相比并无显著性改变,提示Meta分析结果稳定。

2.5 发表偏倚 基于试验组与对照组治疗NAFLD有效率的漏斗图分析结果显示各研究在两侧的分布基本对称,提示发表偏倚的可能性较小(图2)。

图2 试验组与对照组脂肪肝改善的漏斗图分析

3 讨论

NAFLD是非过度饮酒引起的肝脏脂肪的过度集聚,NAFLD常被认为是代谢综合征(胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症)的肝脏表现,包括非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎[27,28]。生活方式干预是治疗NAFLD患者的一线方法,但只有很少部分患者达到NAFLD治疗的良好标准。目前,尚无批准用于治疗NAFLD患者的药物治疗,因此NAFLD的药物研究至关重要[29]。

本文是第一篇全面评估应用多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍治疗NAFLD患者疗效和安全性的Meta分析文章。通过对18个研究包括了1596例NAFLD患者进行的Meta分析,我们发现多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍可以有效调节血糖(HOMA-IR、FPG)、肝功能指标(ALT、AST、GGT)、血脂(LDL-C、HDLC、TC、TG),提高超声检查指标改善率、肝/脾CT值比值,提高治疗脂肪肝的有效率,且不增加不良反应发生率。本系统评价不足之处在于：①大部分纳入研究无具体盲法及分配隐藏方法,结局完整性不清楚,总体研究质量不高;②纳入研究治疗时间较短,多为3个月,降低了Meta分析结果的稳定性。

二甲双胍是一种胰岛素增敏剂,通过抑制糖原异生、增加脂肪酸氧化,减少肝脏葡萄糖产生,抑制脂肪分解和游离脂肪酸从脂肪组织中释放,促进肌肉葡萄糖的吸收和储存,减少肠道葡萄糖的吸收,从而改善肝脏胰岛素抵抗,减轻脂肪肝[30,31]。多烯磷脂酰胆碱是一种肝细胞保护剂,其化学结构能够与重要的内源性磷脂一致,能与肝细胞膜结合,对损坏的肝细胞膜进行修复,增加肝细胞膜的稳定性,达到保护肝脏的作用,同时加速脂肪分解,减少体内脂肪的积聚。多烯磷脂酰胆碱联用二甲双胍在治疗NAFLD患者方面可能具有互补协同作用[32,33]。

综上所述,应用多烯磷脂酰胆碱联合二甲双胍较单用多烯磷脂酰胆碱、单用二甲双胍或其它护肝药治疗,可以有效降低HOMA-IR水平、FPG水平、ALT水平、AST水平、GGT水平、LDL-C水平、HDLC水平、TC水平、TG水平,提高超声检查指标改善率、肝/脾CT值比值,提高治疗脂肪肝的有效率,且不增加不良反应发生率,但对血清FINS水平无明显影响,安全性较好。由于本研究纳入临床试验的整体质量不高,仍需多中心、高质量的随机对照试验加以验证结果的可靠性。