药物涂层球囊在冠状动脉原位大血管病变中的应用效果评价

刘坤，王智，史震涛，姜浩，唐强

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）已经成为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病），尤其是急性冠脉综合征患者治疗的重要方法。在取得了较好的治疗效果的同时，支架置入后所带来的支架内再狭窄、支架内血栓形成、长达12月的双联抗栓治疗引发的出血风险等，也逐渐凸显出来。近年来，药物涂层球囊（DCB）作为一种新的介入治疗技术[1]在欧洲开始广泛应用，同时多项临床研究证明DCB在治疗支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变等方面有较好的疗效和安全性[2-4]。与药物涂层支架相比，其优点主要有：无异物植入、减少对冠状动脉解剖结构的影响、将药物均匀分布于血管壁降低金属支架小梁分布不均匀而引起的内皮化延迟、减少双联抗血小板治疗时间及相关出血问题。2016年DCB临床应用中国专家共识[5]推荐，DCB的适应症主要有：支架内再狭窄、小血管病变、分叉病变及高出血风险患者、正在口服抗凝药物或近期行外科手术的患者、有血管内皮功能障碍或既往有亚急性支架内血栓史的患者以及拒绝体内置入异物的患者等。随着DCB应用的推广，其在冠状动脉（冠脉）原位大血管病变（原位病变是指之前未经过介入治疗的血管病变）中也逐渐得到了应用，例如出血高风险等患者。本研究回顾性分析了北京大学首钢医院DCB用于原位大血管病变治疗及临床随访效果，为药物球囊在冠脉原位大血管病变中的应用提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2015年10月至2018年4月期间于北京大学首钢医院心内科住院诊断冠心病的患者，经冠脉造影（CAG）证实存在冠脉原位病变且行DCB治疗，并接受复查冠脉造影术的患者184例。纳入标准：所有患者从临床上均符合冠心病的诊断，同时有行CAG的指征，CAG过程中显示狭窄程度大于50%以上，年龄≥18周岁，依从性好，临床资料与随访资料完整。排除标准：心功能≥Ⅲ级（NYHA分级），左心室射血分数＜30%，预期寿命低于1年，对本研究所涉及治疗方法存在禁忌症，行冠状动脉旁路移植治疗，凝血功能异常，其他系统严重功能障碍。根据靶血管直径分为两组：大血管组（2.75 mm＜D≤3.5 mm）及小血管组（D≤2.75 mm）。

1.2 药物治疗所有患者行CAG前均口服阿司匹林300 mg+硫酸氢氯吡格雷300 mg作为负荷量或阿司匹林100 mg/d+硫酸氢氯吡格雷75 mg/d连续口服4 d以上。常规应用他汀类药物，并依据患者具体情况应用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ACEI/ARB）、β受体阻滞剂等药物。

1.3 冠脉病变及处理CAG结果提示冠脉原位狭窄病变，且病变符合2.0 mm≤D≤3.5 mm、长度≤30 mm者，先行充分的球囊预扩张，包括半顺应性球囊、非顺应性球囊、切割球囊、双导丝球囊等，也可以辅助血管成像技术，如血管内超声（IVUS）、光学相干断层成像（OCT），功能性血流储备分数（FFR）测定等。目的使病变预扩张充分，依据预扩张结果，判断是否适合进行DCB治疗。根据德国药物球囊专家共识，如果同时满足以下三种情况，可使用DCB治疗：血管病变预处理后无C型及以上夹层；TIMI血流3级；残余狭窄小于30%。如果充分预扩张后，不满足以上三项任何一项，则采用冠状动脉内支架治疗。

1.4 随访所有患者均于DCB术后复查CAG，平均复查周期为4～9个月。所有患者同时记录主要不良心血管事件（MACE）。

1.5 CAG定量分析应用Allura Xper FD 系列-定量分析软件进行CAG定量分析（QCA）测量。测量两次CAG冠脉病变参考血管直径（RVL）、病变长度（LL）、治疗前后及随访时最小管腔直径（MLD），计算即刻管腔获得（AG）及晚期管腔丢失（LLL），并对其术前、术后以及复查的结果进行比对分析。

1.6 研究终点主要终点：复查CAG时的晚期管腔丢失（LLL）。次要终点：6个月时MACE事件，包括心肌梗死、不稳定性心绞痛和靶病变血运重建术（TLR）及全因死亡终点。

1.7 统计学方法使用SPSS 20.0统计分析。分类变量表示为频率（百分数）表示。连续变量符合正态分布者，以均值±标准偏差表示，偏态分布者以中位数四分位间距表示。分类变量比较使用卡方检验或Fisher’s精确检验。连续变量组间比较采用独立样本t检验或秩和检验，双侧P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较共入选患者184例，其中大血管组54例，小血管组130例，两组患者在性别、年龄，合并高血压、糖尿病、高脂血症比例，空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐水平比较，均无显著统计学差异（P均＞0.05，表1）。

2.2 大血管组患者临床特征大血管组纳入患者54例，存在高出血风险23例（42.6%）、正在口服抗凝药物8例（14.8%）、拒绝体内置入异物10例（18.5%）。其中，高出血风险定义为HASBLED评分≥3分。

2.3 两组间冠脉病变基本特征两组患者冠脉病变情况见表2。在靶血管方面，大血管组较小血管组有更多的左前降支及右冠病变（P＜0.01）。

2.4 两组靶病变治疗及QCA参数特征两组患者在药物球囊扩张过程中，球囊扩张压力、球囊扩张时间及支架补救治疗无差异（P＞0.05）。大血管组有1例患者因DCB扩张术后出现C型夹层，进行药物支架补救治疗。两组患者间LLL无显著差异（P＜0.05）。

2.5 两组患者间MACE事件比较大血管组有1例（1.9%）患者因消化道出血、多脏器衰竭死亡；1例（1.9%）患者发生不稳定性心绞痛；两组均无靶血管血运重建及急性心肌梗死。两组间MACE事件发生率无统计学差异（P＜0.05）。

表1 两组间基线资料比较

表2 两组患者冠状动脉病变特征比较

3 讨论

自2004年PACCOCATH-ISR研究证实了SeQuent®Please药物涂层球囊（DCB）治疗支架内再狭窄的临床疗效显著优于普通球囊扩张术[1,6]后，DCB在支架内再狭窄的应用得到了首要推荐。之后，研究者们对DCB在冠状动脉小血管（内径≤2.75 mm）病变的应用展开了研究。PEPCADⅠ研究[3]表明对于小血管病变，DCB 组晚期管腔丢失（LLL）显著优于DCB+BMS组；DCB 组节段内再狭窄率更低；12个月和36个月临床随访，DCB组MACE事件发生率更低。BELLO研究评价对比紫杉醇DCB（In.Pact Falcon）+补救性BMS或PES治疗[7,8]在直径＜2.8 mm（89%的直径＜2.5 mm）病变中，6个月造影结果显示，DCB 组在LLL不劣于甚至优于PES组。DCB在冠脉小血管病变中的应用也得到了重要推荐。

表3 两组患者DCB参数及QCA比较

2013年德国专家共识[9]建议支架内再狭窄、小血管病变等为DCB的适应证。目前部分临床术者因顾虑原位病变应用DCB发生夹层后存在血管急性闭塞的风险，在原位病变中应用DCB非常谨慎。而近年来的研究表明，在病变充分预处理后，如果出现C级以下不影响血流的夹层，给予强化抗血小板治疗，急性闭塞的风险非常小，使用DCB治疗是安全的。随着DCB在临床应用的开展，一些研究者开始探索DCB在冠脉原位大血管病变中的应用。Liu等[10]研究提示，在冠脉直径大于3 mm的病变应用DCB治疗，经12个月临床随访，有较好的可行性、安全性及疗效。Yu等[11]探索了DCB在原位大血管病变中应用，提示DCB治疗原位大血管病变和原位小血管病变时LLL分别为（-0.17±0.62）mm和（-0.17±0.43）mm，两者无差异；且两组患者MACE事件无差异。

本研究回顾性研究近年来北京大学首钢医院CAG并行DCB治疗的患者184例，共184个原位病变，按血管直径分组，小血管病变（D≤2.75 mm）130例，大血管病变（2.75 mm＜D≤3.5 mm）54例，小血管病变在冠状动脉原位病变DCB治疗中占70.7%，大血管病变的患者中，分别存在出血高风险、正在口服抗凝药物、拒绝体内置入异物等情况，在充分预扩张后，判断符合DCB治疗标准后进行了DCB治疗。

本研究在原位大血管病变54例中，有1例患者在药物球囊扩张后，形成C型夹层，并紧急行补救DES置入术，复查CAG，该患者无支架内再狭窄，无支架内血栓行成，无MACE事件发生。本研究中大血管组与小血管组在术中夹层得发生率、随访LLL指标，均无统计学差异；且两组随访6月MACE事件无差异，有着良好的中期疗效。

DCB的应用，虽然有自身的优势，但并不能完全解决血管急性期弹性回缩、严重夹层等影响冠状动脉血流甚至发生急性血管闭塞等情况，术中有紧急置入支架的可能。国内外研究中，补救支架置入率差别较大。PEPCAD Ⅰ[3]研究对小血管病变DCB治疗后，28%的患者需要额外置入裸金属支架（BMS）；PAPPA[12]是关于DCB治疗急性ST段抬高型心肌梗死的研究，所有病变均在血栓抽吸及普通球囊扩张后进行DCB治疗，紧急置入支架比例为40%；而另一项DCB治疗急性ST段抬高型心肌梗死的研究的支架置入率仅为4%[13]。这种差异可能与预扩张不充分有关。DCB应用中应严格遵循操作规范流程，术前充分预扩张和正确判断与评估尤为重要。本中心在使用过程中总结了一些操作要点和注意事项。首先术前把握好适应症，综合考虑临床因素和病变因素，避免手触摸球囊部位，勿盐水浸泡，以免药成分损失；操作中选择强支撑力的指引导管保证球囊的顺利通过病变，必要时使用双导丝球囊或者切割球囊，使病变达到充分的预扩张及预适应，进行多体位投照准确判断预扩张效果，药物球囊快速精确定位，标准释放压，球囊扩张30～60 s使药物充分贴壁，缩短入血到达病变时间，小于2 min，监测ACT数值，根据数值调整肝素用量；术后保留鞘管2～6 h，观察有无弹性回缩或血管紧急闭塞症状，根据病变随时调整抗栓方案。

本研究表明，DCB在原位大血管病变中，LLL及MACE较小血管病变中无差异，具有良好的安全性及有效性。鉴于DCB治疗在避免体内永久性置入支架及减少抗血小板治疗需求等方面有自身的优势，可能会成为将来介入治疗发展的新理念及更优化的选择，可在临床上进行探索性应用。但DCB在原位大血管病变中的应用仍需更多的临床研究进一步证实，其远期疗效，需更多数据支持。