头孢哌酮舒巴坦结合纤支镜肺泡灌洗治疗重症肺部感染的疗效及对患者血清PRA、AngⅡ水平的影响

魏娜，柳松博，王锦，高蕊

西安市北方医院呼吸内科，陕西 西安 710043

肺部感染在临床上较为常见，症状主要为体温变化、呼吸困难、咳嗽、痰多黏稠等，治疗主要采用抗生素，绝大部分患者治疗效果和预后良好，但对于中重度肺部感染而言，其致病菌多为一种致病力和耐药性强的细菌或几种混合的细菌，治疗难度较大，而且由于患者病情严重，多合并缺氧、酸中毒、基础疾病等，导致感染难以控制[1-2]。肾素-血管紧张素系统 (RAS) 作为重要的调节机体血压和水盐平衡的调节系统，近年来被指出与肺部感染等多种肺部疾病的发生发展密切相关[3]。研究指出，该系统中的肾素 (PRA) 、血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 通过多种信号通路介导可加重肺损伤的大量炎性介质和细胞因子等的表达[4]。头孢哌酮舒巴坦是头孢哌酮和舒巴坦的联合制剂，是第一个新型的超广谱强头孢类抗菌素，应用于感染类疾病的治疗中具有很好的抗菌活性，其细菌清除率可达80%以上，且安全性高[5]。除全身药物治疗外，纤维支气管镜 (纤支镜) 肺泡灌洗术近年来在多种肺部疾病的治疗中的效果得到广泛关注，尤其对于抗菌素疗效不佳、感染难以控制的重症肺部感染疾病的患者[6]。本研究主要探讨头孢哌酮舒巴坦结合纤支镜治疗肺部感染者的疗效及对患者血清PRA、AngⅡ水平的影响，以明确该种治疗方式的效果和作用机制，为其临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018 年1 月至2019 年4 月在西安市北方医院接受治疗的84 例严重肺部感染患者作为研究对象，所有患者均符合肺部感染诊断标准，并经X 线胸片或CT 片确诊。患者均存在不同程度的临床表现，包括发热、咳嗽、呼吸困难、咯痰、发绀、肺部啰音及白细胞计数或/和中性粒细胞比例升高等，部分患者存在胸痛、咯血等表现；X 线胸片显示患者肺部存在片状、斑片状阴影，出现网格状、囊状、卷发状等改变，部分病例肺纹理紊乱、增粗。排除标准： (1) 合并肝肾功能不全者； (2) 合并精神疾病者； (3) 对本研究应用药物过敏者； (4) 依从性差者； (5) 合并肺癌、肺结核及免疫缺陷等疾病者； (6) 应用免疫抑制剂、激素等药物者； (7) 病情危重者。应用随机数表法将患者分为对照组和联合组各42例，对照组中男性28例，女性14 例；年龄47～82 岁，平均 (59.62±8.20) 岁；基础疾病：慢性阻塞性肺疾病功能13例，脑梗死或脑外伤后遗症10例，社区获得性肺炎14例，支气管扩张5例；肺部感染1～8 d，平均 (2.88±0.57) d；合并肺脓肿2 例，合并肺不张5 例，机械通气7 例，行气管切开或气管插管13例。联合组中男性25例，女性17例；年龄45～82岁，平均 (60.04±9.35) 岁；基础疾病：慢性阻塞性肺疾病功能15 例，脑梗死或脑外伤后遗症8 例，社区获得性肺炎17 例，支气管扩张2 例；肺部感染1～7 d，平均 (2.91±0.44) d；合并肺脓肿3例，合并肺不张4例，机械通气8例，行气管切开或气管插管11 例。两组患者的年龄、性别构成、基础疾病、病情等一般资料比较差异均无统计学意义 (P＞0.05) ，具有可比性。本研究获得医院伦理委员会审核批准，所有患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 入院后所有患者给予常规基础治疗，包括止咳平喘、吸氧、纠正水电解质平衡、经鼻导管吸痰、营养支持、对症治疗等。两组患者均全身应用头孢哌酮舒巴坦钠 (上海新亚药业有限公司，国药准字H10980154) 静脉滴注治疗，2～4 g/d，每12 h 应用1次，连续治疗1周。所有患者同时停止应用其他抗菌药物。联合组患者在此基础上联合应用纤支镜肺泡灌洗术治疗，术前完善各项检查，禁饮食，用CT 对相关肺叶和段支气管进行定位。患者行平卧位，去枕，常规监测血压、心率、呼吸、血氧饱和度等，术前15 min局部麻醉应用2%利多卡因，经气管套管或鼻腔插入纤支镜 (OlympusIT-P60) ，同时进行分段表面麻醉，行常规检查后将纤支镜的前端嵌入感染肺叶或肺段支气管的开口处，吸出痰叶后常规采集气管分泌物，进行细菌培养和药敏试验，对痰液黏稠者在病变肺段应用100～150 mL 37℃生理盐水反复灌洗，10～20 mL/次，停留时间2～3 min，直至吸出液体清亮为止，灌洗结束后以7～10 kPa 负压抽吸。整个治疗过程密切观察患者临床表现，如果出现紫绀、胸闷等症状，则立即退出纤支镜，给予吸氧处理，待症状缓解后再进行治疗。治疗每周进行2～3次。

1.3 观察指标与评价方法 (1) 治疗效果[7]：治疗1 周后根据患者临床症状、体征、X 线胸片或胸部CT检查结果、实验室检查、细菌学检查等改善情况评价治疗效果。咳嗽、发热、咳痰、胸痛等症状消失，白细胞、中性粒细胞计数正常，胸部检查显示病灶完全吸收，细菌学检查为阴性为治愈；治疗后临床症状明显好转，体温、血气分析、白细胞计数等恢复正常，细菌学检查结果阴性，肺部啰音消失或明显减少为显效；临床症状、体征、实验室检查有1 项恢复正常，细菌学检查结果阳性为好转；治疗后无好转甚至加重为无效。总有效率为治愈、显效、好转例数和与总例数比值的百分率。 (2) 记录体温恢复正常时间、血象恢复正常时间、肺部炎症吸收时间和住院时间。 (3) 记录患者治疗期间不良反应发生情况。 (4) 所有患者于治疗前后应用纤支镜取痰液标本，送医院检验中心进行涂片和培养处理，根据中华人民共和国卫生部医政司编写的《全国临床检验操作规程》[8]中的细菌鉴定方式和步骤进行致病菌的培养分离和鉴定，计算细菌清除率。 (5) 分别在治疗前后对患者行血气分析检查，在吸痰后应用美国Instrumetion TION Laboratary 1312型自动全血分析仪进行测定，记录动脉血二氧化碳分压 (PaCO2) 、动脉血氧分压 (PaO2) 和动脉血氧饱和度 (SpO2) 。 (6) 分别在治疗前和治疗7 d 后抽取患者清晨空腹静脉血2 mL，室温下静置0.5 h后1 500 r/min离心10 min，分离上层血清保存在-80℃冰箱中待测。应用免疫化学发光法测定血清C-反应蛋白 (CRP) 、降钙素原 (PCT) 、白介素-6 (IL-6) 、IL-8、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) ，试剂盒由德国BRAHMS 公司提供；应用迈瑞BC3000 及配套试剂盒测定白细胞计数 (WBC) ，方法为电阻抗法；应用放射免疫分析法测定血清肾素 (PRA) 、血管紧张素Ⅱ (AngⅡ) 水平，试剂盒由北方免疫制剂研究所提供，测定仪器为西安国营262 厂的FJ-2003/50Aγ放射免疫计数器。均严格按照仪器和试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学方法 应用SPSS23.0 统计学软件进行数据资料的统计分析，计数资料比较采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 联合组治疗总有效率为92.86%，明显高于对照组的73.81%，差异有统计学意义 (χ2=5.486，P＜0.05) ，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较 (例)

2.2 两组患者的细菌清除率比较 治疗前两组患者痰培养分离病原菌共计84 株。对照组治疗前分离出细菌33 株，其中铜绿假单胞菌9 株，肺炎克雷伯菌8株，金黄色葡萄球菌6株，鲍氏不动杆菌6株，肺炎链球菌3 株，大肠埃希菌1 株，治疗后清除20 株，细菌清除率为60.61%；研究组治疗前分离出细菌36株，其中铜绿假单胞菌11 株，肺炎克雷伯菌7 株，金黄色葡萄球菌5株，鲍氏不动杆菌7株，肺炎链球菌4株，大肠埃希菌2 株，治疗清除33 株，细菌清除率为91.67%。联合组细菌清除率显著高于对照组，差异有统计学意义 (χ2=9.326，P=0.002＜0.05) 。

2.3 两组患者的临床症状体征消失时间和住院时间比较 联合组体温和血象恢复正常时间、肺部炎症吸收时间和住院时间相比对照组均显著缩短，差异有统计学意义 (P＜0.05) ，见表2。

2.4 两组患者治疗前后的血气分析指标比较 治疗前两组患者PaCO2、PaO2、SpO2比较差异均无统计学意义 (P＞0.05) ，治疗1 周后PaCO2较治疗前明显降低，PaO2和SpO2较治疗前明显升高，差异有统计学意义 (P＜0.05) ，且联合组治疗后动脉血气分析指标与对照组比较差异均有统计学意义 (P＜0.05) ，见表3。

表2 两组临床症状体征消失时间和住院时间比较

表2 两组临床症状体征消失时间和住院时间比较

组别对照组联合组t值P值例数42 42体温恢复正常8.86±2.33 6.16±2.01 5.686＜0.05血象恢复正常16.19±5.07 11.35±3.83 4.937＜0.05肺部炎症吸收时间23.71±5.12 18.98±4.83 4.355＜0.05住院时间20.94±4.72 16.30±2.81 5.474＜0.05

表3 两组患者治疗前后的血气分析指标比较-

表3 两组患者治疗前后的血气分析指标比较-

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

组别例数PaO2 (mmHg) PaCO2 (mmHg) SpO2 (%) 对照组联合组t值P值42 42治疗前51.72±1.25 51.30±1.49 1.400 0.165治疗后55.61±2.12a 77.28±1.93a 48.985＜0.05治疗前66.75±1.83 66.97±1.16 0.658 0.512治疗后51.92±1.49a 42.73±1.35a 29.622＜0.05治疗前0.72±0.27 0.75±0.23 0.548 0.585治疗后0.85±0.07a 0.94±0.11a 4.473＜0.05

2.5 两组患者治疗前后的血清炎症与细胞因子水平比较 治疗前两组患者的WBC、PCT、CRP、IL-6、IL-8 及TNF-α比较差异均无统计学意义 (P＞0.05) ；两组患者治疗后的WBC、PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α相比治疗前均明显降低，差异均具有统计学意义 (P＜0.05) ，且治疗后联合组相比对照组均明显降低，差异均具有统计学意义 (P＜0.05) ，见表4、表5。

2.6 两组患者治疗前后的血清PRA、AngⅡ水平比较 治疗前两组患者血清PRA、AngⅡ比较差异均无统计学意义 (P＞0.05) ，两组患者治疗1 周后血清PRA、AngⅡ相比治疗前明显降低，且治疗后联合组患者的PRA、AngⅡ水平均低于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05) ，见表6。

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

表4 两组患者治疗前后血清炎症因子水平比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数WBC (×109/L) PCT (g/L) 对照组联合组t值P值42 42治疗前13.90±3.06 13.88±2.93 0.031 0.976治疗后10.28±2.45a 8.21±1.57a 4.610＜0.05 CRP (mg/L) 治疗前96.49±25.91 97.64±24.25 0.210 0.834治疗后80.62±23.58a 64.89±19.71a 3.317＜0.05治疗前2.43±0.70 2.38±0.61 0.349 0.728治疗后1.30±0.33a 0.91±0.25a 6.105＜0.05

表5 两组患者治疗前后的细胞因子水平比较

表5 两组患者治疗前后的细胞因子水平比较

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数IL-6 (pg/mL) IL-8 (pg/mL) TNF-α (mg/mL) 对照组联合组t值P值42 42治疗前57.01±6.43 56.96±7.14 0.034 0.973治疗后47.30±5.12a 39.35±4.82a 7.327＜0.05治疗前288.93±37.68 289.50±40.22 0.067 0.947治疗后172.31±38.40a 83.52±38.45a 20.130＜0.05治疗前2.60±0.41 2.57±0.33 0.369 0.713治疗后1.72±0.23a 1.31±0.16a 9.484＜0.05

表6 两组患者治疗前后血清PRA、AngⅡ水平比较 (，pg/mL)

表6 两组患者治疗前后血清PRA、AngⅡ水平比较 (，pg/mL)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数PRA AngⅡ治疗后37.09±7.16a 22.54±6.21a 9.949＜0.05对照组联合组t值P值42 42治疗前2.77±0.63 2.81±0.69 0.391 0.785治疗后1.92±0.60a 1.24±0.41a 6.064＜0.05治疗前50.26±11.59 50.14±12.05 0.046 0.963

2.7 两组患者治疗期间的不良反应比较 对照组治疗过程中发生恶心3例，呕吐1例，胸痛1例，不良反应发生率为11.90% (5/42) ；联合组治疗过程中发生恶心2例，呕吐1例，2例窦性心动过速 (心率加快至140～160 次/min) ，4 例一过性低氧血症 (血氧饱和度降低至80%以下) ，分别给予暂停操作及提高吸氧流量和暂停操作后恢复正常，不良反应发生率为21.43% (9/42) 。两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义 (χ2=1.371，P=0.242＞0.05) 。

3 讨论

头孢哌酮舒巴坦是第三代新型广谱抗生素，是头孢哌酮和舒巴坦以1∶1比例配制而成的复方制剂，其中头孢哌酮是其主要的抗菌成分，具有抗菌作用强、抗菌谱广、安全性高等优点，是临床经验性抗感染的常用药物之一；舒巴坦属于β内酰胺酶抑制剂，其可通过对质粒及染色体介导的β-内酰胺酶的抑制来阻断或减少以金黄色葡萄球菌为主的细菌在体外所产的β-内酰胺酶，舒巴坦还能良好地抑制脆弱杆菌的β-内酰胺酶，其对大肠埃希菌、奇异变形杆菌等多种类型的肠杆菌、产Ⅲ型TEM 酶的假单胞菌、产Ⅵ型酶的肺炎克雷伯菌等的抗菌作用最强[9]。舒巴坦能通过与青霉素结合蛋白 (PBPla) 结合来发挥抗菌作用，其可抑制该蛋白中转肽酶的交叉联结作用，对细胞壁黏肽生成产生抑制作用，影响细胞壁形成；其还可使细菌的自溶酶活性升高，使具有导致细菌溶解后死亡作用的内源性自溶机制被活化，最终达到杀菌作用。头孢哌酮对于大多数β-内酰胺酶的稳定性较差，而舒巴坦作为不可逆的β-内酰胺酶抑制剂，能够使β-内酰胺酶活性降低，保护头孢哌酮不被水解，从而使头孢哌酮抗菌作用增强，使耐药菌的敏感性升高。因此头孢哌酮舒巴坦是一种具有更强抗菌作用的联合抗菌制剂，在中重度肺部感染的治疗中具有较好的疗效[10]。

尽管头孢哌酮舒巴坦治疗中重度肺部感染的疗效确切，但随着细菌耐药性问题的不断出现，全身应用该药物治疗肺部感染的效果也开始受到限制，原因在于静脉用药时药物在局部病灶处无法达到其有效浓度 (仅是血药浓度的1/30 左右) ，无法将病原菌全面彻底地杀灭，使感染难以得到有效控制。经纤维支气管镜 (纤支镜) 支气管肺泡灌洗术的应用为肺部感染的治疗提供了一种新的方式。纤支镜的应用能显著缓解或消除气道阻塞症状，而且应用生理盐水反复灌注不会对肺组织产生不良刺激[11]。纤支镜肺泡灌洗术治疗肺部感染有以下优势： (1) 可对病灶部位的痰液在镜下直视下吸取，吸取痰液前可先进行痰液稀释处理，从而能显著清除气道分泌物，改善肺部通气功能； (2) 应用生理盐水灌洗肺泡能对气道黏膜产生强烈刺激，诱发咳嗽反射，有利于痰液的排出； (3) 可取深部肺组织痰液进行细菌培养和药敏试验，从而指导临床抗菌素的应用； (4) 纤支镜肺泡灌洗后还能应用敏感抗生素局部灌注，能有效提高局部病灶的药物浓度[12]。此外，纤支镜肺泡灌洗治疗还具有可在直视下进行操作、操作方便的优点。本研究对联合组患者在头孢哌酮舒巴坦治疗的基础上联合纤支镜治疗，结果显示，联合组的临床治疗总有效率差、细菌清除率相比单纯应用头孢哌酮舒巴坦的对照组更高，其血气分析指标改善降低幅度更大，而且联合组患者均未发生严重不良反应，纤支镜治疗所引起的心动过速、血氧饱和度降低均未影响患者的治疗，提示两者联合治疗肺部感染效果显著，能有效促进病原菌的清除和血气指标的改善，缩短患者临床症状消除所需时间，而且不会引发严重的不良反应，安全性高。纤支镜肺泡灌洗能达到病变肺段和以下水平，操作目的性强，通过生理盐水不仅能直接将痰液、脓液等阻塞物直接清除，还能对病灶本身直接清除。充分的生理盐水灌洗能够对患者咳嗽反射产生刺激作用，有利于患者自身排出支气管内痰液，降低肺不张等的发生率。

本研究还显示，联合组治疗后WBC、PCT、CRP、IL-6、IL-8、TNF-α及血清PRA、AngⅡ水平降低相比对照组幅度更大，提示头孢哌酮舒巴坦联合纤支镜下肺泡灌洗有效降低机体RAS系统活性，进一步有效控制机体的炎症反应水平。研究显示，RAS系统活性与肺内或全身炎症有关[13]。PRA和AngⅡ可通过对转录因子NF-κB的活化使丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 信号通路活化，使氧化应激反应增强，促使机体生成大量可诱导IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子生成的活性氧 (ROS) 的生成，此外，其还可诱导中性粒细胞等炎性细胞迁移至病灶位置，并在肺部释放大量可加重肺损伤的炎性介质和细胞因子[14]。有学者研究指出，肺部感染患者血浆AngⅡ水平与患者病情严重程度和病死率呈显著正相关，而对AngⅡ和PRA的阻断或抑制可能是肺部感染炎症反应治疗的潜在机制[15]。而本研究结果则表明头孢哌酮联合纤支镜治疗肺部感染能够通过对血清PRA 和AngⅡ水平的降低来缓解机体异常炎症状态，促使多种促炎性细胞因子水平降低，这可能是其治疗肺部感染的一种机制，而且血清PRA和AngⅡ水平的监测可用于肺部感染患者治疗过程及炎症进展和转归的判断和评价。

综上所述，头孢哌酮舒巴坦联合纤支镜治疗严重肺部感染效果确切，其能提高细菌清除率，降低炎症水平，降低肾素-血管紧张素系统活性，降低血清PRA、AngⅡ水平，明显改善动脉血气分析指标，进而可有效控制肺部感染，缩短患者临床症状、体征改善时间和住院时间，而且治疗安全性高，值得临床推广应用。