妊娠期高血压疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平及其临床意义

邓勇钢，刘念，谢芸芸

上海市浦东新区人民医院检验科1、妇产科2上海 201299

妊娠期高血压疾病是妊娠期女性常见疾患，其在妊娠期女性中的发病率为5%～10%[1]。全身小动脉痉挛是妊娠期高血压疾病的基本病理特征，患者临床主要表现为高血压、蛋白尿、水肿等症状[2]。妊娠期高血压疾病患者全身组织存在乏氧代谢，脏器功能会受到一定程度的损伤，及时准确地评估妊娠期高血压疾病患者脏器功能损伤的严重程度，对制定合理有效的治疗方案有重要意义[3]。研究认为，孕期持续增高的血压可使心脏负荷增大，同时心肌细胞及心脏形态也会发生一定程度的改变，且随着病情的加重，妊娠期高血压疾病患者心脏功能也将出现不同程度的变化[4]。肾脏损害是导致妊娠期高血压疾病患者蛋白尿和水肿出现的主要原因，肾脏损害程度加剧将对母婴生命健康造成严重威胁，而肾血流动力学变化可反映肾脏血液供应情况，与肾脏功能变化密切相关[5-6]。因此，评估心脏功能及肾血流动力学情况，有助于对妊娠期高血压疾病患者病情的判断。N 末端-脑钠肽前体 (N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP) 、内皮素-1 (endothelin-1，ET-1) 、一氧化氮 (nitric oxide，NO) 均是血管系统重要的血清因子[7]，鉴于此，本研究通过分析妊娠期高血压疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平与左心室功能参数及肾血流动力学指标的关系，旨在为临床探寻可辅助判断妊娠期高血压疾病患者病情的血清学指标提供依据，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取上海市浦东新区人民医院2016 年11 月至2018 年5 月收治的妊娠期高血压疾病患者147例，根据其分型分为妊娠期高血压组84例和子痫前期组63例。纳入标准： (1) 妊娠期高血压患者和子痫前期患者的诊断符合第8版《妇产科学》中的相关标准[8]：妊娠20 周后首次出现的不伴有蛋白尿的高血压判定为妊娠期高血压，妊娠期高血压基础上出现了蛋白尿可判定为子痫前期； (2) 均为单胎妊娠。排除标准： (1) 合并肥厚型心肌病、先天性瓣膜性心脏病、扩张性心肌病者； (2) 合并肾小球肾炎、慢性病毒性肝炎者； (3) 孕前存在慢性高血压者； (4) 存在妊娠期心脏病、妊娠期糖尿病等妊娠期合并症者。另选取同期正常妊娠孕产妇60 例作为对照组。三组孕妇的年龄、孕周、体质量指数 (body mass index，BMI) 比较差异均无统计学意义 (P＞0.05) ，具有可比性，见表1。本研究经我院伦理委员会批准，孕妇及家属对本研究知情并签署同意书。

表1 三组孕妇的一般资料比较

表1 三组孕妇的一般资料比较

组别对照组妊娠期高血压组子痫前期组F值P值例数60 84 63年龄 (岁) 28.26±3.53 28.34±3.25 27.88±3.49 0.353 0.703孕周 (周) 27.36±2.76 26.87±2.62 27.24±2.48 0.700 0.498 BMI (kg/m2) 23.39±1.52 23.67±1.28 23.85±1.39 1.717 0.182

1.2 观察指标与检测方法

1.2.1 血清指标 所有孕妇均在入组后第2 天抽取空腹静脉血6 mL，以3 200 r/min离心10 min分离血清。血清NT-proBNP 水平采用电化学发光免疫法检测，试剂盒购自南京基蛋生物科技股份有限公司；血清ET-1水平采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自上海研生生化试剂有限公司；血清NO 水平采用硝酸还原酶法检测，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司；以上操作均严格按照试剂盒说明书进行。

1.2.2 左心室功能参数 采用VIVID 7型超声诊断分析仪 (美国GE 公司，探头频率设置为3.5～6.0 MHz) 以及双平面Simpson's 法测量所有孕产妇的舒张末期左心室容积 (left ventricular end-diastolic volume，LVEDV) 、收缩末期左心室容积 (left ventricular end-systolic volume，LVESV) 及左心室射血分数 (left ventricular ejection fraction，LVEF) 。采用二尖瓣血流频谱测量二尖瓣口舒张早期血流速度峰值 (E峰) 、左心房舒张晚期血流速度峰值 (A 峰) ，采用组织多普勒超声频谱测量二尖瓣环舒张早期运动速度峰值 (Ea 值) ，并计算二尖瓣舒张晚期充盈速度比值 (E/A) 、二尖瓣舒张早期血流速度峰值与二尖瓣环舒张早期运动速度峰值的比值 (E/Ea) 。

1.2.3 肾血流动力学指标 所有研究对象取仰卧或侧卧位，采用IU22 型彩色多普勒超声诊断仪 (荷兰PHILIPS 公司，探头频率设置为3.5 MHz) 进行二维检测。应用多普勒频谱检测研究对象的双肾动脉、段动脉、叶间动脉的收缩期峰值流速 (peak systolic velocity，PSV) 、舒张末期流速 (end diastolic velocity，EDV) 、搏动指数 (pulsatility index，PI) 、阻力指数 (resistance index，RI) 和收缩/舒张期速度比 (systolic/diastolic ratio，S/D) 。测量过程中取样容积为2 mm3，血管与声束夹角不高于60°，取各参数3个心动周期的平均值作为最终结果记录存档。

1.3 统计学方法 应用SPSS21.0 软件进行数据统计分析，计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用t 检验。采用Pearson 法分析血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平与左心室功能参数、肾血流动力学指标的相关性。检验标准设置为α=0.05，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组孕妇的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比较 三组孕妇的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比较差异均有统计学意义 (P＜0.05) 。对照组、妊娠期高血压组、子痫前期组血清NT-proBNP、ET-1水平逐渐升高，而NO水平逐渐降低，差异均有统计学意义 (P＜0.05) ，见表2。

表2 三组孕妇的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比较

表2 三组孕妇的血清NT-proBNP、ET-1、NO水平比较

注：与对照组比较，aP＜0.05；与妊娠期高血压组比较，bP＜0.05。

组别对照组妊娠期高血压组子痫前期组F值P值NO (μmol/L) 5.62±0.84 4.33±0.79a 2.75±0.62ab 221.592＜0.05例数60 84 63 NT-proBNP (ng/L) 284.39±22.53 483.97±45.52a 619.25±51.36ab 972.704＜0.05 ET-1 (μg/L) 21.37±5.82 31.69±6.53a 45.88±6.96ab 223.451＜0.05

2.2 三组孕妇的左心室功能参数比较 三组孕妇的LVEDV、LVESV、LVEF 比较差异均无统计学意义 (P＞0.05) 。三组孕妇的E/A、E/Ea比较差异均有统计学意义 (P＜0.05) 。对照组、妊娠期高血压组、子痫前期组E/A 逐渐下降，而E/Ea 逐渐上升，组间两两比较差异均有统计学意义 (P＜0.05) ，见表3。

表3 三组孕妇的左心室功能参数比较

表3 三组孕妇的左心室功能参数比较

注：与对照组比较，aP＜0.05；与妊娠期高血压组比较，bP＜0.05。

组别对照组妊娠期高血压组子痫前期组F值P值E/Ea 3.83±0.61 5.28±0.76a 7.65±1.10ab 324.662＜0.05例数60 84 63 LVEDV (mL) 115.62±20.54 113.87±18.65 110.39±19.34 1.171 0.312 LVESV (mL) 32.87±5.34 33.79±6.12 34.53±7.48 1.049 0.352 LVEF (%) 57.43±6.12 56.76±5.25 55.44±4.72 2.217 0.112 E/A 1.81±0.26 1.43±0.22a 0.92±0.17ab 256.419＜0.05

2.3 三组孕妇的肾血流动力学指标比较 三组孕妇的PSV比较差异无统计学意义 (P＞0.05) 。三组孕妇的EDV、PI、RI、S/D 比较差异均有统计学意义 (P＜0.05) 。与对照组和妊娠期高血压组比较，子痫前期组EDV 降低，而PI、RI、S/D 升高，差异均有统计学意义 (P＜0.05) ，妊娠期高血压组EDV、PI、RI、S/D 与对照组比较差异均无统计学意义 (P＞0.05) ，见表4。

2.4 妊娠期高血压疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平与左心室功能参数、肾血流动力学指标的相关性 Pearson法分析结果显示，妊娠期高血压疾病患者血清NT-proBNP、ET-1水平与E/Ea、PI、RI、S/D呈正相关 (P＜0.05) ，而与E/A、EDV 呈负相关 (P＜0.05) ；血清NO水平与E/Ea、PI、RI、S/D呈负相关 (P＜0.05) ，而与E/A、EDV呈正相关 (P＜0.05) ，见表5。

表4 三组孕妇的肾血流动力学指标比较

表4 三组孕妇的肾血流动力学指标比较

注：与对照组比较，aP＜0.05；与妊娠期高血压组比较，bP＜0.05。

组别对照组妊娠期高血压组子痫前期组F值P值S/D 2.43±0.42 2.51±0.47 2.83±0.52ab 12.766＜0.05例数60 84 63 PSV (cm/s) 40.25±11.63 39.72±11.28 38.04±10.15 0.688 0.504 EDV (cm/s) 19.34±4.16 18.63±3.98 14.62±3.54ab 27.204＜0.05 PI 1.05±0.11 1.13±0.15 1.24±0.14ab 30.208＜0.05 RI 0.56±0.14 0.59±0.15 0.73±0.18ab 21.296＜0.05

表5 患者血清NT-proBNP、ET-1、NO水平与左心室功能参数、肾血流动力学指标的相关性 (r，P)

3 讨论

妊娠期高血压疾病是女性妊娠期的常见并发症，也是孕产妇死亡的第二大原因，10%～16%与妊娠相关的孕产妇死亡都与妊娠期高血压疾病有关[9]。妊娠期高血压疾病有不同疾病发展阶段，各阶段患者临床表现存在明显差异，根据患者脏器损伤的严重程度可分为5类，即妊娠期高血压、子痫前期、子痫、妊娠合并慢性高血压以及慢性高血压合并子痫前期，其中妊娠期高血压和子痫前期是临床常见分型[10]。研究表明，妊娠期高血压和子痫前期是造成围生期并发症的主要危险因素，对母婴生命安全有着重大威胁[11-12]。对妊娠期高血压疾病及早进行观察、探明患者病情严重程度，对于指导临床治疗、让孕产妇获得良好的治疗结局有着重要意义。

由于妊娠期高血压疾病是围生期心力衰竭发生的重要危险因素，因此，在孕产妇围生期进行心脏安全性评估也有利于保障孕产妇孕期安全[13]。本研究中，对照组、妊娠期高血压组、子痫前期组E/A 逐渐下降，而E/Ea 逐 渐 上 升 (P＜0.05) ，但 三 组LVEDV、LVESV、LVEF 整体比较差异无统计学意义 (P＞0.05) 。LVEDV、LVESV可反映左心室形态结构变化，是评价左心室舒张功能主要的量化形态学指标；LVEF 是每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比，可从容积的角度反映出心室的射血功能；E/A 是反映左心室舒张功能的敏感指标，而E/Ea是诊断左心室舒张功能障碍的主要依据。有报道表明，联合检测E/A和E/Ea能明显提高左心室舒张功能不全诊断的准确率[14]。本研究结果说明妊娠高血压和子痫前期患者存在左心室舒张功能不全，但对心脏各房室腔结构的影响尚不明显。孙涛等[15]的研究认为妊娠期高血压疾病患者尚未发生心脏结构重塑，积极降压以及在适当时机终止妊娠可较好地保护母婴安全。肾脏损害是妊娠期高血压疾病最常见的器官损害，其与发病早期出现的蛋白尿、水肿等症状密切相关，随着患者病情的加重甚至可发展为急性肾衰竭，对围生期母婴安全造成严重威胁[16]。妊娠期高血压疾病患者的肾动脉血流状态与肾功能状态密切相关，同时其改变可以在一定程度上反映疾病的严重程度。PSV 主要反映血管充盈度和血液供应强度，EDV主要反映血管的顺应性和血管床阻力，PI、RI、S/D 则可反映动脉收缩和舒张功能的改变和动脉血流阻力。本研究中，与对照组和妊娠期高血压组比较，子痫前期组EDV 降低，而PI、RI、S/D 升高 (P＜0.05) ，说明妊娠高血压患者肾脏损害较小，而随着疾病的加重，子痫前期患者已经出现了较为明显的肾脏损伤，同时患者肾血流动力学指标的变化也表明妊娠期高血压疾病存在高阻力、低灌注的特点。王亚军[17]的研究也观察到EDV、PI、RI、S/D 等参数的变化，并认为其可较好地反映患者的病情，与本研究的观点相符。

目前部分孕产妇产前检查不充分，增加了围生期意外事件发生的风险，因此寻找妊娠期高血压疾病的辅助检查方法对高危孕产妇的病情进行判断具有重要的临床意义。NT-proBNP 和ET-1 是心血管系统合成、分泌的重要激素。其中NT-proBNP是目前评估心脏功能的最主要标志物，由于肾小球滤过是NT-proBNP 的唯一降解途径，且肾功能损伤的患者对血清NT-proBNP 的清除能力较差，因此NT-proBNP 也可以在一定程度上反应肾损伤情况[18]。ET-1 对心肌成纤维细胞增殖及胶原合成有促进作用，其水平升高可引发妊娠期高血压疾病患者全身小动脉痉挛，导致病情恶化。NO 是由血管内皮细胞分泌，具有维持正常妊娠血流、血压的作用，是一种血管舒张因子。妊娠期高血压疾病患者NO 水平异常升高，可产生细胞毒性作用，导致病理性血管扩张和正常细胞损害，同时NO还参与了心血管功能紊乱和血管收缩能力的改变。王宏[19]对慢性心功能不全的患者进行研究发现，NT-proBNP 水平与患者心功能状态和肾小球的滤过率密切相关。TSAI 等[20]完成的动物实验表明，血清ET-1、NO 水平的变化与冠状动脉微血管功能障碍和缺血密切相关。本研究中，对照组、妊娠期高血压组、子痫前期组血清NT-proBNP、ET-1 水平逐渐升高，而NO 水平逐渐降低 (P＜0.05) ，提示血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平可反映妊娠期高血压疾病患者疾病的进展情况。进一步的Pearson 法分析结果显示，血清NT-proBNP、ET-1 水平与E/Ea、PI、RI、S/D 呈正相关 (P＜0.05) ，而与E/A、EDV 呈负相关 (P＜0.05) ；血清NO水平与E/Ea、PI、RI、S/D 呈负相关 (P＜0.05) ，而与E/A、EDV 呈正相关 (P＜0.05) ，表明血清NT-proBNP、ET-1、NO水平可反映妊娠期高血压疾病患者心脏功能变化及肾脏损害情况。

综上所述，不同分型妊娠期高血压疾病患者血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平存在一定差异，且血清NT-proBNP、ET-1、NO 水平可反映妊娠期高血压疾病患者心脏功能变化及肾脏损害情况，其可作为辅助判断患者病情的血清学指标。