急性脑梗死患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的危险因素

秦锦标，朱 敏，刘高飞，成宜舜，冯 伟

大量临床试验证实，发病3～4.5 h应用阿替普酶静脉溶栓能够显著降低致残率，是治疗急性脑梗死(acute cerebral infarction, ACI)的首选方法[1-2]。尽管如此，ACI患者再灌注治疗后，受到多种因素作用，也可能会发生神经系统不稳定，有部分患者在静脉溶栓治疗后出现病情加重，甚至死亡，即早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END)[3]。END会导致致残率、致死率大幅增高，严重影响患者的预后[4]。国外关于END的发生、严重程度及影响因素已有报道[5]，但关于阿替普酶溶栓后END的相关研究报道甚少。笔者采用回顾性病例系列研究，观察ACI患者阿替普酶静脉溶栓治疗后24 h内END的发生情况，探讨其发生的危险因素，旨在为预测并阻止END的发生提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014-01至2019-01在我院发病4.5 h内行阿替普酶静脉溶栓的ACI患者，根据溶栓后是否发生END将患者分为END组和非恶化组。纳入标准：(1)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014的诊断标准[6]；(2)年龄18～80岁；(3)症状持续30 min以上，且溶栓前无明显改善；(4)症状出现4.5 h内开始静脉溶栓；(5)患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)活动性出血；(2)既往有颅内出血、颅内占位、颅内动脉瘤病史；(3)既往3个月内有脑外伤或脑卒中病史；(4)降压治疗后血压仍高于185/110 mmHg；(5)血糖<2.7 mmol/L；(6)严重心肝肾功能不全。

1.2 静脉溶栓方法 发病4.5 h内采用阿替普酶(商品名：爱通立)静脉溶栓。溶栓剂量为0.9 mg/kg，体重大于100 kg的均给予90 mg，首次给予总剂量的10%，在1 min内静脉推注完，其余90%剂量在1 h内静脉滴入，溶栓过程中，神经专科医师密切观察患者生命体征和神经功能的变化。

1.3 资料采集 收集研究对象的人口统计学(年龄、性别、体重、吸烟、饮酒)、临床特征(既往史、血压、心房纤颤、基线NIHSS评分、意识障碍、病前服用抗血小板聚集或他汀药物、责任大血管狭窄或闭塞、发病至溶栓时间)、实验室指标(白细胞计数、超敏C反应蛋白、肌酐、血糖、纤维蛋白原)。

1.4 END的评定方法 溶栓后24 h内任意时间NIHSS评分较基线增加>4分或死亡，即为END。

2 结 果

2.1 一般情况 最终纳入108例患者，其中有19例出现END。

2.2 单因素分析 END组年龄、体重、心房纤颤、基线NIHSS评分、责任大血管狭窄或闭塞、白细胞计数、纤维蛋白原含量均显著高于非恶化组(P<0.05，表1)。

2.3 多变量分析 Logistic回归分析显示，年龄、体重、心房纤颤、基线NIHSS评分、纤维蛋白原水平均与ACI患者静脉溶栓后END显著相关(P<0.05，表2)。

3 讨 论

3.1 ACI患者静脉溶栓治疗后END发生的情况 阿替普酶是目前世界上唯一被批准并推荐用于治疗ACI的一线药物，国外几项大型临床试验均证实了阿替普酶在4.5 h内用于静脉溶栓的安全性和有效性[7，8]。但是仍有一部分患者发生END，加剧了神经功能缺损程度，甚至出现了死亡。END目前尚缺乏统一的定义，主要因衡量END程度的评分工具、严重程度的诊断标准及END发生时间窗的界定不一所致。本研究采用近年来最常用的定义，即静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较基线增加>4分及(或)导致死亡[9]。结果发现，END的发生率为17.6%，与文献[10，11]研究相近，但明显低于文献[12，13]的研究结果，考虑与本研究仅纳入了80岁以内的患者有关，这些患者在动脉硬化程度、血管脆性等方面均不同于高龄患者，且高龄患者入院时神经功能缺损程度往往更重。本研究发现的END发生率明显低于潘晓帆等[14]的研究结果，其原因是两者END的标准不一致。

3.2 ACI患者静脉溶栓治疗后END的危险因素 本研究结果表明，ACI患者静脉溶栓治疗后24 h内发生END的危险因素包括年龄、体重、心房纤颤、基线NIHSS评分、纤维蛋白原。本研究发现年龄是影响ACI患者发生END的危险因素之一。随着年龄增长，身体各方面素质显著下降，血管调节功能差，静脉溶栓后，更容易出现出血转换、恶性脑水肿，从而导致END的发生。本研究还显示，体重也是ACI静脉溶栓后END发生的危险因素。目前关于体重对于静脉溶栓后END的影响研究较少。Lou等[15]对比体重≥100 kg及<100 kg两类ACI人群是否于静脉溶栓中获益的研究中发现，体重≥100 kg的患者似乎从静脉溶栓中受益较少，更容易发生END，分析这可能与为针对超重患者相应调整阿替普酶剂量有关，结论还需要进一步研究。

指标早期神经功能恶化组(n=19)非恶化组(n=89)t/χ2P年龄(岁)69±561±62.1170.018性别(n;%) 男11(57.9)50(56.2)0.1870.943 女8(42.1)39(44.8)体重(kg)78±771±51.8940.026吸烟(n;%)6(31.6)29(32.6)0.0070.983饮酒(n;%)5(26.3)25(28.1)0.0250.851高血压史(n;%)12(63.2)51(57.3)0.2210.672糖尿病史(n;%)4(21.1)17(16.9)0.0380.612心脏病史(n;%)7(36.8)28(31.5)0.1910.725卒中或TIA史(n;%)8(42.1)31(34.8)0.3590.627收缩压(mmHg)154±17152±140.9930.288舒张压(mmHg)88±1189±90.8720.763心房纤颤(n;%)5(26.3)8(9.0)4.4400.037基线NIHSS评分(分)16±611±50.8960.019意识障碍(n;%)6(31.6)23(25.8)0.2620.586病前服用抗血小板药物(n;%)9(47.4)46(51.7)0.1170.721病前服用他汀类药物(n;%)8(42.1)41(46.1)0.9150.389责任大血管狭窄或闭塞(n;%) 12(63.2)31(34.8)5.2430.019发病至溶栓时间(min)209±21188±16 0.8870.098白细胞计数(109/L)10.5±3.28.6±3.71.8630.029超敏C反应蛋白(μmol/L)17.6±6.314.0±5.20.7550.132肌酐(μmol/L)78.4±19.472.5±15.00.8210.421血糖(mmol/L)8.8±3.79.7±3.40.9520.601纤维蛋白原(g/L)9.4±2.715.9±1.92.7530.008

表2 ACI患者静脉溶栓后END危险因素的logistic回归分析

本研究显示，心房纤颤是ACI患者静脉溶栓后END发生的危险因素之一。伴有心房纤颤是发生心源性栓塞的高危人群，而心源性栓塞患者入院时病情危急，梗死范围大，神经功能缺损严重，更容易发生出血转换和病情进展，从而发生END。国内有一项大型队列研究表明，心源性栓塞患者静脉溶栓后自发性颅内出血风险较大动脉粥样硬化性栓塞更高，3个月临床转归及预后更差[16]。有研究发现，伴有心房纤颤的心源性栓子大小是动脉粥样硬化性栓子的3倍，更容易堵塞大血管，而大血管阻塞后，引起血流动力学改变，造成患者脑组织低灌注，导致缺血半暗带不可逆损伤，更容易发生END[17]。

本研究同时显示，基线NIHSS评分是ACI静脉溶栓后END发生的危险因素之一。此因素在两项研究中，强烈预示溶栓后END发生，较高水平的NIHSS评分在某种程度上提示ACI患者神经损伤严重，而后者强烈预示出血转化和恶性脑水肿后续发生，导致END[18,19]。然而也有研究发现，基线NIHSS不是END发生的危险因素，可能的原因是，该研究入组的患者除了有阿替普酶静脉溶栓外，还存在桥接治疗患者[20]。本研究显示，纤维蛋白原水平也是ACI静脉溶栓后END发生的危险因素之一。纤维蛋白原水平增高对ACI的发生、发展和预后有重要影响。当纤维蛋白原水平增高时，可引起纤溶酶原与纤维蛋白的结合能力下降，导致纤维蛋白溶解减少，形成血栓。国外有研究表明，高纤维蛋白原血症患者发生静脉溶栓后END的比例显著增加[21]。

综上所述，ACI患者静脉溶栓后发生END较为常见，年龄、体重、心房纤颤、基线NIHSS评分、纤维蛋白原水平均是END发生的危险因素。在静脉溶栓前，尽快对相关的危险因素进行检查、评估和分析，选择合适的患者进行溶栓治疗，不宜溶栓的患者尽快采取其他有效治疗，从而提高治疗的有效性和安全性。当然，本研究的缺点在于样本量较小，结论可能存在偏倚，将来需要更大样本的资料对ACI患者静脉溶栓后END发生情况及危险因素进行探讨。