神经病理性疼痛的药物治疗及其新靶点——18 ku转位蛋白

任 鹏，王婧雅 综述 郭文治 审校

神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是由躯体感觉系统的疾病或损伤而产生的一种慢性疼痛,以自发性疼痛、痛觉过敏及异常性疼痛为主要临床特征的疼痛综合征。NP影响22%的慢性疼痛患者[1]，NP不是一种单一的疾病，而是由一系列不同的疾病和病变引起的综合征，表现为一系列的症状和体征，这些不同条件下的机制是多种多样的[2]。此外，NP不但影响患者机体正常生理机能,还将产生较严重的负性情感(如焦虑、抑郁等),降低患者生活质量并严重影响原发疾病的预后，多见于糖尿病周围神经性痛、带状疱疹后遗神经痛及脊髓损伤后神经痛等[3]。尽管目前有各种各样的可用于NP临床治疗的药物，一般有效率低于50%[4]。临床上有关神经病理性疼痛的治疗陷入困境，笔者拟就有关神经病理性疼痛的药物治疗做一概括以期筛选最优治疗方案，并结合当前研究热点提出未来治疗神经病理性疼痛的潜在新靶点。

1 药物治疗

1.1 抗抑郁药 用于神经病理性疼痛治疗的抗抑郁药物主要包括三环类抗抑郁药物、5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制药及去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制药。最初这些抗抑郁药物只是用于慢性疼痛所导致的精神障碍，后来发现该类药物具有一定的镇痛作用才广泛应用于临床[5]，其主要作用机制可能是抑制突触部位5-HT、NE的重吸收，影响中枢传导递质的含量从而产生抗抑郁及镇痛作用[5]。三环类药物以阿米替林应用最广泛，在带状疱疹后遗神经病理性疼痛和糖尿病性周围神经病变引起的神经病理性疼痛效果较好，但是其抗胆碱能和抗组胺能作用会引起口干、便秘和体位性低血压等不良反应，导致患者依从性较差[6]。

1.3 阿片类药物 阿片类镇痛药物主要包括吗啡、羟考酮和美沙酮等。研究显示，阿片类药物可能通过抑制有害物质的释放，影响μ、κ、δ受体在神经系统分布而发挥镇痛作用[9]。临床随机对照试验提示,对于不同类型的神经病理性疼痛,阿片类镇痛药物可快速显著地缓解疼痛症状，并且其镇痛作用强于三环类抗抑郁药和加巴喷丁[10]。然而，阿片类药物长期服用易产生镇静耐受、戒断成瘾甚至会导致呼吸抑制等副作用,长期用药的安全性不佳。

1.4 其他镇痛药物 其他类型的镇痛药物主要还包括N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗药，其机制与其阻断NMDA受体的激活有关,抑制细胞内 Ca2+升高及第二信使IP3和DAG的产生,抑制PKC活化及NO的合成。其他有效的镇痛药物还有α2-肾上腺素能激动药和儿茶酚胺类药物[11]，其中α2-肾上腺素能激动药右美托咪定是一种乙酰胆碱能N受体激动药，N受体参与疼痛的调节,对慢性疼痛具有较好的效果。另外，非甾体类消炎镇痛药、前列腺素制剂、激素等均可用于慢性神经病理性疼痛的治疗，未来应在个体化用药的前提下采用多模式镇痛，以达到改善患者生活质量的目的。

总之，NP的治疗仍以药物为主，然而这些药物总体治疗效果仍不理想，探索神经病理性疼痛的有效治疗措施是当今医学界亟待攻克的重大课题,有着极其重要的临床价值和社会意义。

2 新靶点—18 ku转位蛋白

TSPO是一种外周型苯二氮卓受体，高表达于甾体合成的相关组织。在中枢神经系统主要分布于胶质细胞线粒体外膜，在神经系统损伤或其他病理损伤情况下，TSPO表达迅速上调[12]。TSPO的主要生理功能之一是调控神经类固醇的合成，它介导胆固醇跨膜进入磷脂膜，促进孕烯醇酮及其下游神经类固醇的合成[12，13]。研究显示，TSPO的多种特异性配体在临床上有诊断和治疗神经精神疾病的价值，而且啮齿类动物研究表明，TSPO对神经退行性病变和精神性疾病有显著疗效，在多种行为学模型上能明显改善焦虑抑郁样行为[13，14]。此前，关于TSPO 的研究主要聚焦在神经精神性疾病，而最近的研究发现，TSPO在神经病理性疼痛的转归过程中也有积极作用。

有研究显示，鞘内给予TSPO激动药Ro5-4864能缓解慢性神经性疼痛，而拮抗药PK11195阻断了这种效果[15]。Liu等[4]通过向大鼠椎管内注射重组腺病毒发现，过表达的TSPO能持续抑制脊髓神经结扎引起的慢性神经痛。星形胶质细胞产生的CXCL1通过激活其受体CXCR2，在维持中枢敏化和神经性疼痛中发挥重要作用，Ro5-4864明显抑制了CXCL1-CXCR2的表达。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞活化的标志物，鞘内注射Ro5-4864后GFAP的表达量明显减少[15]。因此推测，TSPO上调可抑制星形胶质细胞活化和CXCL1- CXCR2星形胶质细胞-神经元信号系统，进而抑制中枢痛觉敏化，从而起到镇痛作用[4，14]。

甾体化合物，包括激素类固醇、神经类固醇和合成类似物神经活性类固醇，涉及痛觉调控的各种机制，在脊髓背角存在许多与神经类固醇合成有关的酶[16,17]。Giatti和Mcavaletti[18]研究显示，注射链脲霉素诱导的糖尿病坐骨神经痛大鼠模型中神经类固醇的水平显著降低,在相同的实验模型,给予治疗剂量的神经类固醇,如黄体酮、睾酮及其衍生物显示出明显的神经保护效应并减轻疼痛症状，Ro5-4864可以显著刺激糖尿病大鼠坐骨神经中神经类固醇水平，增强Na+-K+-ATP酶活性，降低糖尿病神经病变的严重程度。María等[19]研究同样发现黄体酮治疗组大鼠在脊髓损伤受伤后28 d没有出现异常性疼痛，且TSPO、急性调控蛋白(StAR)、5α还原酶等的mRNA水平显著升高。通过脑立体定位向大鼠丘脑外侧直接注射神经类固醇或AC-5216能显著减轻疼痛反应，PK11195则加重疼痛反应，进一步研究发现，神经类固醇和AC5216的镇痛效果被GABAA拮抗药减弱[17]。这进一步提示TSPO介导的神经类固醇镇痛作用机制可能是通过调节GABAA受体功能实现的[16，17]。还有研究发现脑源性神经营养因子(BNDF)升高可导致神经损伤后神经病理性疼痛，BNDF可通过调节神经递质促进中枢痛觉敏化的形成[20]。而在大鼠脊髓损伤术后模型中，鞘内注射TSPO激动剂后，神经内固醇水平升高的同时BNDF水平下降。提示TSPO还可通过调控BNDF的水平缓解神经病理性疼痛[20]。

流行病学研究显示，34% 的神经病理性疼痛患者会产生焦虑抑郁症状[21]，情绪调节与疼痛有着共同的信号传导通路和神经递质系统[22]。前期研究表明，TSPO在多种啮齿类动物模型上表现出抗焦虑抑郁样行为学效应，其中TSPO及其介导的四氢孕酮释放是其抗焦虑抑郁样行为的核心环节[12-14]。Wang等[23]的研究发现，炎性反应引起的慢性疼痛可导致小鼠产生类似焦虑样行为，而ZBD-2一各TSPO配体能明显减轻持续炎性反应刺激引起的慢性疼痛并显著改善小鼠的焦虑样行为，其机制可能是通过TSPO介导内源性神经类固醇的合成，调节GABAA受体功能实现的。

总之,TSPO参与NP的调控是多靶点进行的。另外，TSPO还可改善焦虑抑郁等精神性疾病，而长期神经病理性疼痛最后往往伴随着精神疾病的发生[21-23]，临床研究指出，复合使用抗焦虑抑郁药物治疗NP的效果明显优于单纯使用镇痛药物[24]。TSPO被认为是精神疾病治疗和神经炎性反应生物标记的潜在靶标，以TSPO为靶点的抗抑郁新药已经进入Ⅱ期临床试验，而对于TSPO与NP的研究大部分仍停留在动物实验阶段，但既往研究表明，TSPO介导的镇痛和抗焦虑抑郁的双重作用展现出了广阔前景。