孕早中期血清学指标联合筛查在染色体非整倍体筛查中的应用

黄劲柏，苏明珍，张丽优

（广东省英德市妇幼保健计划生育服务中心 检验科，广东 英德 513000）

染色体病不仅导致新生儿性发育异常，还会伴随患儿智力发育迟缓等一系列问题，是目前临床遗传学的主要研究内容之一［1］。染色体非整倍体异常是最常见的遗传性疾病，包括21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征及性染色体异常等，其中临床发病率最高的是21-三体综合征，且危害最为严重［2］。为减少染色体非整倍体异常发生情况，前期的筛查工作至关重要，临床上通过测定母体血清学相关指标进而预测发病风险，有效减少羊水穿刺例数［3］。为此本院展开相关研究，比较孕早中期血清学指标联合筛查、孕早期和孕中期筛查三种方法的效率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2016 年4 月至2018 年12 月于该院接受产前筛查的31 752 孕妇作为研究对象，其中孕早期筛查14 481 例，年龄18～42 岁，平均（32.88±5.11）岁，筛查时间11～13+6周；孕中期筛查11 238例，年龄 18～45 岁，平均（33.15±5.35）岁，筛查时间15～20+6周；孕早中期血清学指标联合筛查6 033 例，年龄 18～42 岁，平均（32.57±5.18）岁，筛查时间分别为孕中期11～13+6周、孕中期15～20+6周；本次研究经医学伦理委员会批准，所有患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

样本采集［4］：采用无菌真空采血管采取静脉血3 mL，放置至血清自然分离后立刻离心，将血清转移到专用的密封管，送检前低温保存，1 周内完成所有测定。

筛查方法［5］：采用 PerkinElmer 公司提供的DELFIA Xpress 6000 全自动时间分辨免疫分析仪和DELFIA Xpress 试剂，应用时间分辨荧光免疫测试，孕早期测定孕妇血清游离β 人绒毛膜促性腺激素 （free-β human chorionic gonadotropin, free-β hCG）、妊娠相关蛋白 A （pregnancy-associated plasma protein A,PAPP-A），B 超测定胎儿颈项透明层（nuchal translucency,NT）厚度值，孕中期测定free-β hCG、甲胎蛋白 （alpha fetoprotein, AFP）及游离雌三醇（unconjugated-estriol,uE3），孕早中期血清学指标联合筛查则联合孕早期PAPP-A、NT 和孕中期free-β hCG、AFP、uE3 指标。将测定的结果传输到LifeCycle 4.0 评估系统进行风险评估，以1/n的形式表示，21-三体综合征截断值为1/270，18-三体综合征截断值为1/350，神经管畸形（neural tube defects,NTD）风险截断值为AFP=2.5 MoM。

1.3 统计学方法

染色体非整倍体筛查采用随机筛查专用软件分析， 结果采用 SPSS 18.0 统计学软件的Cochran's-Q 进行分析，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

1.4 产前诊断及随访

对于高风险孕妇直接召回，由有资质医院进行遗传咨询，取得同意后行羊水穿刺产前诊断，所有接受筛查的孕妇均进行电子网络随访，建立孕妇资料档案，包括初次产检、产前检查及妊娠结局等［6］。

2 结果

2.1 三种筛查方案高风险及产前诊断情况比较

孕早中期血清学指标联合筛查高风险率低于孕早期及孕中期，侵入性检查率相对减少，见表1。

2.2 三种筛查方案检出率及假阳性率比较

孕早中期血清学指标联合筛查产前诊断率有较大提升，检出率有所增加，假阳性率较低，见表2。

表1 三种筛查方案高风险及产前诊断情况比较

表2 三种筛查方案检出率及假阳性率比较

续表2

3 讨论

我国是新生儿遗传病高发国家，每年均会有胎儿因染色体异常导致出生缺陷，且发生率呈现上升趋势［7］。染色体异常中因染色体非整倍体而造成胎儿缺陷、发育异常及智力问题的现象尤为突出，其中21-三体综合征发生率最高［8］。产前筛查是产妇必不可少的检查，随着医学的发展，产前筛查方案也在不断进步。以往筛查是从中孕期（15～20+6周）开始，测量孕妇血清中 free-β hCG 及AFP 值，近年来孕早中期血清学指标联合筛查不断开展，检出率逐步升高。

通过本次研究可以发现，染色体非整倍体筛查高风险率早孕期筛查为6.81%，中孕筛查为7.96%，而孕早中期联合筛查为1.16%，可有效减少孕妇因高风险阳性而产生的心理负担，减缓孕妇心理压力；早孕筛查产前诊断率为22.11%，中孕筛查产前诊断率为13.17%，而孕早中期联合筛查为37.68%，较前两者明显提高，说明对于孕早中期联合筛查，孕妇具有更高的依从性；侵入性检查率早孕期筛查为1.42%，中孕筛查为1.02%，而孕早中期联合筛查为0.43%，说明孕早中期联合筛查能有效降低侵入性检查率，减少侵入性检查给孕妇带来的身心负担，避免了流产及感染的可能性。有研究表明，通过孕早中期血清学指标联合筛查可以减少64.7%～70.0% 的35～39 岁高龄孕妇的侵入性检查，减少60.19%～67.7%的40 岁及以上高龄孕妇的侵入性检查［9］。另外，孕早中期联合筛查检出率为88.89%，较早孕筛查78.57%及中孕筛查75.0%有较大提高，说明孕早中期血清学指标联合筛查对于染色体非整倍体有更高的检出效率；此外，仍有9 例筛查阴性的孕妇诊断为染色体异常，其中7 例血清学筛查21-三体风险值介于1/270～1/1 000 之间；1 例血清学筛查18-三体风险值介于1/350～1/1 000 之间；1 例血清学筛查21-三体风险值介于1/270～1/1 000 之间，同时18-三体风险值介于1/350～1/1 000 之间。因此，对于血清学筛查21-三体风险值处于1/270～1/1 000之间，18-三体风险值处于1/350～1/1 000 之间的孕妇，可在知情同意的基础上采取无创产前基因筛查或产前诊断进一步检查，以避免漏诊［10］。

综上所述，孕早中期血清学指标联合筛查染色体非整倍体可降低筛查高风险率和假阳性率，提高检出率，能有效减少侵入性穿刺，且拥有更高的检出效率，临床上值得推广。