替加环素治疗对重症患者凝血功能的影响

徐银丽，祁 慧，江翊国，梁 培（.南京医科大学附属苏州科技城医院药学部，江苏 苏州 55；.南京鼓楼医院重症医学科，江苏 南京 0008；.南京鼓楼医院药学部，江苏 南京 0008）

替加环素是甘氨酰环素类抗菌药物，因其耐药率低常用于多重耐药菌感染的治疗。适应证有复杂性皮肤和软组织感染、复杂性腹腔内感染、社区获得性肺炎，近年来也用于治疗血流感染和尿路感染[1-3]。2010年美国食品药品管理局（FDA）发布安全性使用问题公告指出：静脉使用替加环素存在更高死亡风险，原因尚不明确，提示需要更加关注替加环素的不良反应与使用风险。替加环素常见的不良反应有恶心、呕吐、胰腺炎、低血糖、肝功能异常等[4-5]。对血液系统的影响主要包括贫血、APTT延长、PT延长、国际标准化比值（INR）升高、血小板（PLT）减少等，也有研究[1]表明替加环素可显著降低纤维蛋白原（fibrinogen，FBG）水平。凝血功能与重症患者病情发展及预后密切相关，本文将研究替加环素治疗重症患者感染时对凝血功能的影响及其危险因素，旨为临床安全用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用回顾性研究方法，提取2017年1月至2018年6月某院ICU使用替加环素静脉治疗的重症患者数据，共计69例患者，排除17例，最终纳入52例。排除标准：1）年龄＜ 16岁；2）对四环素类抗生素过敏；3）用药时间＜ 48 h；4）凝血功能检查数据不完善；5）有血友病、继发性血小板减少性紫癜、原发性血小板减少性紫癜、贫血等血液系统基础疾病。

1.2 替加环素使用剂量

所有患者给药途径均为静脉输注，24例使用说明书推荐剂量（低剂量组）：首剂100 mg负荷，维持剂量50 mg，q 12 h；28例使用超出说明书但指南推荐的剂量（高剂量组）：首剂200 mg负荷，维持剂100 mg，q 12 h。

1.3 数据收集

收集患者的年龄、性别、急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ，分值越高，病情越重且死亡率越高）、全身性感染相关性器官功能衰竭评分（SOFA，分值越高，预后越差）、主要诊断、感染部位、微生物检出结果、肾功能（AKI分级）、肝功能（Child-Pugh评分）、剂量、疗程、出血及输血情况、凝血功能变化（PT、APTT、TT、FBG、PLT）、转归等。本研究为回顾性研究，使用替加环素的患者均监测凝血功能，但监测时间、频率均不一致，且部分患者自动出院或死亡，缺少停药后凝血功能的数据。

1.4 评价指标

观察患者使用替加环素前后PT、APTT、TT、FBG、PLT的变化情况，并结合患者病理、生理情况、基础凝血功能进行相关性分析。

1.5 统计学处理

采用SPSS21.0进行统计学分析，计量资料采用（均数±标准差）表示，计数资料采用率（%）表示，用线性回归分析其相关性，结果以R2表示。

2 结果

2.1 一般资料

最终纳入52例患者，低剂量组24例，高剂量组28例。患者一般资料情况详见表1，组间比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。患者病理、生理、治疗等情况详见表2。

表1 患者一般资料Tab 1 General information of patients

表2 患者病理、生理、治疗情况Tab 2 Pathological condition, physiological condition and treatment of patients

2.2 凝血指标变化

用药前、用药疗程中、停药后凝血指标变化结果详见表3，患者用药疗程中凝血指标检查次数1～13次不等，将多次结果取平均值后进行统计分析。低剂量组PT、APTT疗程中均值高于用药前，差异有统计学意义（P = 0.015、0.027）。高剂量组PT、APTT、TT疗程中均值高于用药前，FBG疗程中均值低于用药前，差异有统计学意义（P = 0.001、0、0.003； P = 0）。高剂量组APTT疗程中均值高于低剂量组，差异有统计学意义（P = 0.024）。

2.3 线性分析

各凝血指标变化的线性回归分析详见表4。将剂量、疗程、年龄、APACHEⅡ评分、SOFA评分、AKI分级、Child-Pugh评分、用药前凝血功能指标纳入线性回归模型，分别作PT、APTT、TT、FBG、PLT的线性回归分析, 线性回归相关系数分别为R = 0.501、0.441、0.836、0.571、0.731，R2= 0.251、0.195、0.698、0.326、0.535。替加环素剂量、用药前凝血指标异常是导致使用药后APTT、TT显著延长（P = 0.039、0.003；P = 0），FBG、PLT显著下降（P = 0.001、0）的主要因素。

表3 凝血指标变化情况Tab 3 Changes of coagulation indexes

表4 线性回归分析Tab 4 Analysis of linear regression

3 讨论

3.1 替加环素的临床应用

除了铜绿假单胞菌对替加环素天然耐药外，大部分革兰阳性菌、革兰阴性菌、非典型病原体和厌氧菌都对其敏感。FDA发出警告静脉使用替加环素可增加死亡风险，但因其具有超广抗菌谱且不易产生耐药性，在临床有一定的应用前景。替加环素约60%经胆道、粪便排泄，约33%随尿液排泄，肾功能损伤可增加替加环素Cmax和AUC，但对其药动学无显著影响，无需调整剂量。替加环素少量经肝脏代谢（非CYP450酶），蛋白结合率高，肝功能损伤、蛋白质水平都可能影响其药代动力学[6]。重症患者存在呼吸或循环不稳定、肝肾功能损伤、低蛋白血症等情况，药代动力学参数会受到影响。本研究中病原学检出结果显示近二分之一为耐药菌，根据感染严重情况及药敏结果，24例患者使用说明书推荐剂量，28例患者使用指南推荐的高剂量，有研究显示高剂量替加环素有较高的临床治愈率[7]。

3.2 替加环素凝血功能相关不良反应及机制

替加环素对血液系统的影响主要包括贫血、APTT延长、PT延长、嗜酸粒细胞增多、降低FBG、血小板减少等[8]。凝血功能是APACHEⅡ评分、SOFA评分、深静脉血栓（DVT）评分等病理、生理、预后评估的重要组成部分，凝血功能异常与病情危重程度及死亡风险密切相关[9-10]。PT和APTT分别表示外源性和内源性凝血途径，与各凝血因子密切相关，TT表示纤维蛋白原向纤维蛋白转化的进程，与纤维蛋白原的功能密切相关[11-12]。通过持续监测用药疗程中的凝血功能，与用药前对比，我们发现替加环素在使用疗程中有延长PT、APTT、TT及降低FBG、PLT的趋势，高剂量组对APTT、TT延长的影响强于低剂量组。停药后各凝血指标趋向于正常范围改变，这也从侧面验证用药疗程中凝血指标的异常与替加环素相关。替加环素导致FBG下降的机制尚不明确，分析可能的机制具体如下：1）通过与肝细胞核糖体某些位点结合阻碍FBG合成；2）广泛与血浆白蛋白及纤维蛋白原结合，作为抗原激发人体免疫反应，产生抗体破坏纤维蛋白原[13]。有研究[14]发现替加环素可通过诱导肿瘤细胞自噬显著抑制细胞增殖，可推论替加环素可能通过免疫调节机制诱导血细胞自噬导致其减少。替加环素低剂量组和高剂量组出血率分别为45.83%和71.43%，主要部位为消化道、腹腔，分别有54.17%和82.14%的患者进行输血治疗。高剂量组的出血风险及输血率均高于低剂量组，这可能与替加环素影响凝血功能相关，也可能与高剂量组开放性创伤、术后患者较多有关。与本研究结果一致的是，替加环素上市前动物实验结果显示大剂量替加环素可引起血小板下降，同时临床上有致血小板降低的个案报道，其机制与药物引起的骨髓抑制相关[15]。替加环素对凝血功能指标的影响可能与剂量呈正相关，这与当前临床需求的增加治疗剂量存在一定矛盾。本研究中低剂量组死亡率低于高剂量组，治愈率及预后优于高剂量组，除了与患者感染严重程度、器官功能累及程度有关，剂量也是应当考虑的因素。本研究中替加环素治疗未加重患者肝肾功能的损伤，无患者因器官功能损伤的不良反应停用替加环素。

3.3 重症患者使用替加环素的特点

替加环素虽然抗菌谱广，但作为一种抑菌剂，通常需要与其他杀菌剂联用。本研究中92.5%患者进行联合用药，联合使用的抗菌药物包括万古霉素、利奈唑胺、达托霉素、哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦、磷霉素、亚胺培南等。联用的抗菌药物中头孢哌酮舒巴坦可降低体内维生素K水平，利奈唑胺可降低血小板水平，均可增加出血风险。相较于抗菌药物，止血及抗凝药物的使用对凝血功能的影响更大，ICU患者可能合并腹腔、消化道等部位出血，需使用维生素K1等止血促凝药物；长期卧床患者常需使用抗凝药物预防下肢深静脉血栓；进行肾脏替代治疗的患者，通常会使用肝素进行抗凝。上述药物的使用都可能会影响凝血功能，由于此类药物使用的时间、种类、剂量的不一致与复杂性，本次研究未纳入线性回归分析，影响了本研究统计的准确性，此外本研究样本量较少，存在一定的局限性，尚需进一步大样本研究加以验证。

综上，替加环素可影响患者凝血功能，增加出血风险，建议临床在使用本品时需密切监测患者凝血功能的变化，尤其是对于因检出耐药菌而增大剂量、基础凝血功能异常的重症患者，需谨慎使用大剂量并加强监测。