心力衰竭的利尿剂抵抗机制及处理策略

徐东杰

（南京医科大学第一附属医院心血管内科，江苏 南京 210029）

水钠潴留是引起心力衰竭（心衰）的病理生理机制， 其产生的原因主要为神经-内分泌系统过度激活以及有效循环血容量的降低，其中交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）的过度激活，使得血浆儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ等缩血管因子增加，不但促进心脏重构，还加重水钠潴留。

利尿剂作用于不同的肾小管部位，通过抑制钠或氯的重吸收，减轻水钠潴留。 利尿剂在应用后减轻体循环及肺循环的淤血状况， 从而改善心功能，所有指南均强调利尿治疗应贯穿心衰的全程。

利尿剂抵抗的概念

利尿剂抵抗缺乏统一的诊断标准。 一般认为，临床明确存在水钠潴留的心衰患者，即使药物（尤指袢利尿剂） 增至较大剂量时利尿效果仍不明显，无法进一步增加尿量或使体重减轻时，认为出现利尿剂抵抗。 其发生率约为20%～35%[1]。 利尿剂抵抗多发生于急性失代偿心衰阶段，常伴有临床心衰症状和体征的加重，如端坐呼吸、水肿明显加重和体重逐渐增加，与再住院率和预后密切相关。

利尿剂抵抗的机制

利尿剂抵抗产生的机制复杂，包括以下几方面[2]。

一、药代动力学特点及急性期变化

袢利尿剂依赖于血浆白蛋白，与之结合在肾脏近曲小管处，通过相应受体从血管面转运至肾小管的管腔内。心衰时因纳差及合并消化系统淤血常易合并低蛋白血症，此时利尿作用明显减弱。此外，右心衰时胃肠道淤血延迟了口服利尿剂的摄入，需要更高剂量或者静脉应用才能达到原来的峰值浓度，高钠饮食也会抵消利尿作用。

二、神经内分泌系统的激活

心衰时存在交感系统和RAAS 长期过度激活，使肾血流减少、促进钠水重吸收，影响利尿效果，而持续大剂量利尿剂的应用又减少了有效循环血容量及肾灌注，反馈性激活神经内分泌系统导致恶性循环。

三、肾源性因素

心衰特别是急性失代偿状态下，低灌注状态或有效循环血容量不足，胶体渗透压降低，导致肾前性少尿，部分患者存在基础肾脏疾病或伴有心肾综合征，加重肾功能受损，也削弱利尿作用。

四、药物之间相互作用

部分药物可能干扰利尿剂的作用，如非甾体类抗炎药降低利尿效果，其机制可能通过抑制环氧化酶干扰扩血管前列腺素的生成， 减少肾血液灌注；RAAS 抑制导致的醛固酮逃逸现象也加重了水钠潴留。

利尿剂抵抗时的临床处理策略

出现利尿剂抵抗时应重视在指南指导下规范利尿剂应用适应证，严格限盐：轻度水肿2～3 g/d，中重度水肿＜2 g/d；纠正低白蛋白血症；纠正肾脏低灌注；尽量避免应用干扰利尿剂的药物，如非甾体类抗炎药、肾上腺皮质激素及雌激素等[3]。

一、尽可能增加剂量，调整给药方式

袢利尿剂可以增加日剂量或者改为静脉注射或滴注，几个小样本的研究提示，相同的日剂量下，利尿剂持续滴注利尿效果优于静脉注射，但是随机对照的急性心衰利尿剂优化策略评价（DOSE）研究的结果表明， 静脉滴注与弹丸注射具有等效性，且利尿剂剂量具有饱和效应。根据目前临床研究和荟萃分析的结果，呋塞米的静脉日剂量超过200 mg，利尿作用接近饱和[4]。

二、换用或联合应用

托拉塞米的口服生物利用度80%~100%，高于呋塞米40%的生物利用度， 且其半减期3~6 h，长于呋塞米的1.5~3 h，研究表明，换用托拉塞米后效果优于呋塞米[5]。由于不同利尿剂作用的位点不同，联合应用作用于远曲小管前段的钠氯共转运泵抑制剂噻嗪类利尿剂，可以叠加利尿作用。 醛固酮受体拮抗剂的联合应用也增加了利尿作用，但目前缺乏这些联合应用带来的循证依据以及最佳的组合方式，同时在应用时需要严密监测血流动力学和体液状态，避免出现电解质紊乱和血容量不足。

三、增加肾脏的血流灌注

低剂量多巴胺选择性激活肾脏多巴胺受体，扩张血管增加肾血流量。临床常应用小剂量多巴胺以增强利尿效果， 但是急性失代偿性心衰伴有肾功能不全优化治疗研究（Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure，ROSE-AHF）的结果提示肾功能无改善，尿量增加也不明显。 奈西利肽[人重组脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）]也具有良好的血流动力学效果和利尿作用，在急性失代偿心衰人群中进行的与低剂量多巴胺对照试验表明，奈西利肽和低剂量多巴胺临床获益类似[6]。虽然无明确的循证依据，但是基于理论作用可作为利尿剂抵抗下的选择策略。

四、加用排水利尿剂

精氨酸血管加压素受体拮抗剂托伐普坦抑制肾集合管对水的重吸收，其排水作用不受估算的肾小球滤过率 （estimated glomerular filtration rate,eGFR）、低蛋白血症和蛋白尿的影响，也独立于钠的排出。 在合并肾功能不全的心衰K-STAR 研究中，袢利尿剂联合托伐普坦的临床利尿作用和对肾功能的保护均优于对照袢利尿剂组。此外，EVERST（the efficacy of vasopressin antagonism in heart failure outcome study with tolvaptan） 临床研究表明对合并低钠血症的利尿剂抵抗患者可改善远期预后，无低钠血症者可改善症状[7]。 我国指南中推荐应用常规利尿剂效果不佳或者伴有低钠血症或肾功能轻至中度异常的人群。

五、超滤治疗

超滤治疗快速清除过量的容量负荷，小样本临床研究显示能降低体重，缩短住院时间和减少再住院次数，对肾功能和生存率的改善无益。 但尚缺乏大样本循证数据比较超滤和传统治疗的远期预后，目前适用于出现利尿剂抵抗或者伴有肾功能异常的急性失代偿心衰人群， 可迅速改善心衰症状，为指南指导下的规范治疗创造时机。

展 望

肾小球阻断入球小动脉及近曲小管的腺苷A1受体拮抗剂罗咯茶碱（rolofylline）可增加肾脏的血流灌注，减少近曲小管对水钠的重吸收，并可以保护肾功能， 但其心衰的PROTECT 研究并未获得心衰再住院率及心脏终点事件的获益[8]。 钠-葡萄糖协同转运体2 （sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2） 抑制剂拮抗肾脏近曲小管SGLT-2 受体，减少葡萄糖的重吸收，通过高渗作用利尿。在射血分数降低的心衰的达格列净和预防心衰不良结局的研究（DAPA-HF 研究）[9]中，达格列净改善远期预后，显著降低心血管死亡和心衰恶化风险，显著降低全因死亡风险，改善患者堪萨斯城心肌病问卷（Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）生活质量评分。其作用与是否合并糖尿病及是否使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI）无关，有望作为新型利尿剂获得指南推荐。