一款危重患者血糖调控胰岛素调节应用软件的开发

张玲芳 郁慧杰

[摘要] 目的 设计一款危重患者血糖调控胰岛素调节应用软件，方便临床使用。 方法 血糖调控是危重患者整体治疗的重要部分，血糖的过高、过低或较大波动均可对危重患者产生损害，目前已达成共识应将其控制在一定的区间范围内（140～180 mg/dL），也可参照患者入院前血糖控制状况进行个体化设置。本研究在前期工作基础上，与信息工程人员共同制订一种适合国内人群的电子胰岛素调节方案，并开发一款应用软件。 结果 与既往采用纸质的血糖控制胰岛素方案比较，电子胰岛素调节方案能有效减少低血糖事件发生，减小血糖变异度，以应用软件为载体使用更为方便。 结论 血糖控制胰岛素调节应用软件的开发有利急危重患者的血糖控制，并且使用方便。

[关键词] 应用软件;危重病;血糖;电子胰岛素调节方案

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）34-0149-05

[Abstract] Objective To design an application software for blood glucose regulation and insulin adjustment in patients with critically illness， which is convenient for clinical application. Methods Blood glucose regulation is a vital part of the overall treatment of patients with critical illness. Too high， too low or violent fluctuations of blood glucose may cause damage to patients with critical illness. A consensus that it should be controlled within a certain range （140-180 mg/dl） has been reached， or individualized setting can be made with reference to the blood glucose control status of patients before admission. On the basis of previous work， we worked with IT engineers to develop an electronic insulin regulation scheme suitable for domestic people and developed an application software. Results Compared with the previous paper-based blood glucose control insulin scheme， the electronic insulin adjustment scheme can effectively reduce the occurrence of hypoglycemia， reduce the variability of blood glucose， and it is more convenient to use the application software as the carrier. Conclusion The development of the application software of insulin adjustment for blood glucose regulation is beneficial to the blood glucose control of acute and critical patients， and it is convenient for application.

[Key words] Application software; Critical illness; Blood glucose; Electronic insulin adjustment scheme

血糖的過高、过低或较大波动均可能对危重患者产生损害，目前已达成共识应将其控制在一定的区间范围内（140～180 mg/dL），也可参照患者入院前血糖控制状况进行个体化设置[1-3]。既往主要采用纸质的血糖控制胰岛素调节，但其操作复杂，护理依从性较差，危重患者中仅22.7%的患者血糖在正常范围内[4]。本研究在前期工作的基础上，制订了一种适合国内人群的电子胰岛素调节方案，为进一步方便临床使用，设计开发一款危重患者血糖控制胰岛素调节应用软件，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 软件用户界面

该应用软件为单机版决策软件，也可嵌入重症监护临床信息系统，以链接形式弹出使用，其用户界面如图1所示。

1.2 软件使用方法

软件使用第1步，在单选按钮中选择患者的目标控制血糖，软件设置3个范围的目标血糖值选项，分别为8～11 mmol/L、9～12 mmol/L和10～13 mmol/L，第1个目标选项适合大多数的危重患者，后两个目标选项适合既往有糖尿病病史且血糖控制不佳、入院时测得糖化血红蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）水平较高的患者，可依据实际情况进行相应选择。软件使用第2步，在末次、上次和再上次血糖3个数字输入框中输入最近3次的末梢血糖测量值，对于刚入院的患者，也可只输入最近1次或两次的末梢血糖测量值，血糖单位均为mmol/L。软件使用第3步，在目前胰岛素用量输入框中输入当前通过微泵静脉推注维持的胰岛素用量速度，单位为IU/h，如尚未开始胰岛素的使用，则该框内继续空白状态。软件使用第4步，点击用户界面右下方的“计算”按钮，经过软件中预先设置的电子化方案计算，在建议的胰岛素用量和血糖监测间隔时间两个显示框中会分别给出相应的调整建议。软件使用第5步，当进行一次新的血糖测量，需要进行继续计算时，点击继续输入按钮，则末次血糖、上次血糖值和建议的胰岛素用量会上移一个输入框，在末次血糖输入框输入测量值，点击“计算”按钮后，会得出新的调整建议。软件使用第6步，如一位患者治疗完成，需对下一位患者进行治疗时，点击“重置”按钮，所有输入框内数据均会被清空。

2 结果

对危重患者血糖控制胰岛素调节软件与Yale纸质方案进行理论上的应用比较。假定一位危重症患者最近的3次血糖值分别为19、18、17 mmol/L，该患者的目标血糖为8～11 mmol/L，目前胰岛素用量为3.0 U/h，该患者对胰岛素的敏感性为每增加0.1 U/h，血糖值下降1 mmol/L，则达到目标血糖10 mmol/L时的胰岛素用量为3.7 U/h。采用危重患者血糖控制胰岛素调节软件5 h后患者的血糖值及胰岛素用量均会达到目标范围内，而使用Yale纸质方案，患者的血糖会呈现较大的波动并有低血糖风险。见表1。Yale方案中参考血糖为最近两次，调节以0.5 U/h和1.0 U/h两个层级进行，电子方案参考的血糖为最近3次，每次调节的最小单位为0.1 U/h，电子方案的优势较为明显。

3讨论

葡萄糖是最人体最基本的供能物质，葡萄糖及其相关代谢产物对脑细胞、红细胞、白细胞等的功能均有影响，并对脏器及机体整体功能产生影响。血糖过高、过低及较大波动均可能对患者造成损害，甚至直接影响患者的预后。

急危重症患者常见的入院原因如严重感染、创伤、心肌梗死、脑出血、烧伤等，均会使患者机体处于强烈的应激状态，下丘脑-垂体-肾上腺内分泌轴兴奋性增加，炎症因子过度分泌、肝糖元分解、糖异生增加、胰島素生成减少及抵抗，可见血糖水平迅速升高，最高可达正常血糖值的3～4倍，即应激性高血糖（Stress-induced hyperglycemia，SIH），SIH在急危重患者中普遍存在，其比例可高达70%以上[4]。SIH对已经处在应激状态下的机体影响颇大，血糖>11.1 mmol/L时，急危重患者病死率明显升高[5-6]。细胞内葡萄糖超负荷、氧化磷酸化反应增强、过氧化物生成增加，并继发脂肪、蛋白质和电解质（例如钾离子）的代谢紊乱，进而造成细胞损伤及内皮功能障碍等，最终可导致多脏器功能障碍甚至衰竭。Kosiborod等[7]发现SIH可明显增加心肌梗死患者心源性休克的发生率，并与死亡率增加密切相关。Capes等[8]发现SIH与脑卒中患者的不良预后及病死率升高密切相关。Vogelzang等[9]发现与重症监护病房中其他疾病患者相比，SIH与严重创伤患者的预后密切相关，死亡组患者的血糖水平明显高于存活组。

而在另一部分急危重患者中，因营养物质摄入不足、吸收不良、能量消耗增加、肝糖原储备耗尽、胰高血糖素分泌不足等原因，则可出现低血糖，血糖低于3.9 mmol/L可诊断为低血糖，血糖低于2.2 mmol/L可诊断为严重低血糖。葡萄糖是脑细胞的唯一供能物质，有研究显示，在血糖浓度低于2.0 mmol/L时，脑组织中血糖浓度接近于零，因此即使是单次的严重低血糖，也会对患者造成严重不可逆损害，低血糖事件是急危重患者死亡的独立危险因素[10-11]。Egi等[12]的研究显示，发生低血糖事件的急危重患者死亡率明显高于未发生低血糖的患者（36.6% vs 19.7%，P<0.05）。Krinsley等[13]的研究同样显示，合并低血糖的患者病死率更高，住院时间也明显延长（3.0 d vs 1.8 d，P<0.01），在既往有糖尿病病史的患者中更易出现低血糖，积极预防低血糖有助于改善急危重患者的预后，并降低医疗费用。

较大的血糖波动可增加氧化应激、加重线粒体及神经元损伤、诱导内皮细胞凋亡等，最终对急危重症患者的预后产生不利影响，并且血糖波动越大，造成的损害越大，甚至可能比持续高血糖的损害更大[14]。血糖均值不能体现血糖的波动情况，并掩盖低血糖和高血糖对患者病情的影响[15-16]。血糖标准差（Standard deviation，SD）、平均血糖波动幅度（Mean amplitude of glycemic excursion，GLUMAGE）、血糖变异度（Glycemic coefficient of variance，CV）、糖不稳定指数（Glycemic lability index，GLUGLI）等是目前较为常用的反映血糖波动性的指标。Waeschle等[17]通过观察脓毒症患者的血糖管理，发现SD≥1.11 mmol/L与SD<1.11 mmol/L的患者病死率比较，差异明显（24.0% vs 2.5%，P=0.0195），血糖变异度越高，患者预后越差。关于血糖变异的系统评价认为，纳入的每项研究中，均至少有1个指标与病死率相关，虽然目前还不能得出适合描述血糖变异的“金标准”[18]。医疗机构仍应依据实际情况建立有效的血糖控制方案，尽力使患者达到或接近个体化的目标血糖，同时减少血糖的波动[19]。

对危重患者进行有效血糖控制的方法包括降糖药物的选择及降糖药物剂量的调整两个方面，最常选用的是将胰岛素注射液稀释后采用微泵静脉推注维持的方式，并使用纸质方案进行胰岛素用量的调整，其中经典的方案有NICE-SUGAR[20]、SPRINT[21]、Yale方案[22]等。目前临床常用的纸质基础胰岛素用量调节方案的制订主要依据耶鲁血糖控制胰岛素用量调节方案或者《中国重症医学专科资质培训教材》[11]，胰岛素的用量依据危重患者对胰岛素的反应及胰岛素抵抗状况，与前一次血糖测量值比较，患者的血糖波动在1.4～5.5 mmol/L之间，不改变胰岛素输注速度;血糖波动<1.4 mmol/L，或比前次测量值更高，提高胰岛素输注速度为0.5～2.0 U/h;血糖波动≥5.5 mmol/L，或血糖水平快速接近目标值，则将胰岛素输注速率降低一半。如近三次血糖监测值呈持续下降趋势，则提高胰岛素输注速度为0.5～1.0 U/h。血糖值低于5.5 mmol/L，暂停胰岛素输注;一旦血糖值低于3.9 mmol/L，静脉给予输注50%的葡萄糖;当血糖值大于8.3 mmol/L时，胰岛素采用前先一半的剂量重新开始输注。初始血糖每小时监测1次，如血糖保持在5.5～10.0 mmol/L之间，血糖波动幅度小于1.1 mmol/L，如胰岛素4 h无调整，则血糖监测改为2 h监测1次;如8 h无调整，则血糖监测改为4～6 h监测1次。缺点是流程繁琐、计算复杂、临床执行困难，其调节常为一个区间范围，受主观经验影响较大，需要在医护人员获得良好培训的前提条件下才能被有效执行，这也是后续较多研究未获得与鲁汶（Leuven）研究相近结果的最主要原因之一[23]。如2001年Van等[3]的研究发现，目标血糖值4.4～6.1 mmol/L的强化胰岛素治疗能够明显改善外科危重患者的病死率。但随后NICE-SUGAR试验[11]却发现，在强化血糖控制的同时会不可避免地出现血糖波动性变化，严格的血糖控制对危重患者并无益处，强化降糖组严重低血糖症发生率为6.8%，明显高于常规降糖组的0.5%（P<0.01），强化降糖组的病死率也明显高于常规降糖组（P=0.02）。分析原因可能与使用纸质的胰岛素剂量调整方案有关，采用纸质为基础的胰岛素用量调节方案时，危重患者血糖测量值在目标范围内的比例仅为22%～60%[19]。

通过智能方式将繁琐的流程及复杂计算转化为简单方便的应用是一条较好的解决途径，智能化也是当前重症医学发展的重要方向。电子胰岛素治疗方案对血糖的调节更精确精细，受主观因素影响小，有效减少低血糖的发生、减小血糖变异度，相对于纸质方案其优势明显[24-25]。电子胰岛素治疗方案目前为国际上大多数血糖控制相关的临床研究所采用，但国内尚没有开发及应用的报道[25-27]。

危重患者的血糖控制目标一直有争议，目前普遍的观点是在血糖值大于11 mmol/L时开始胰岛素治疗，并将血糖水平控制在10 mmol/L以下，避免低于3.9 mmol/L[16]。但越来越多的医学专家提出，应依据危重患者本次入院的病因、既往有无糖尿病史及HbalC测量值等对血糖控制目标值进行个体化设置[28-30]。如Marik等[31]提出入院前无糖尿病史或虽有糖尿病史但HbA1c<7%的患者，其血糖目标值可设置在7.7～11.1 mmol/L，入院前有糖尿病史且入院后测HbA1c≥7%的患者，建议血糖目标值可设置在8.8～12.2 mmol/L，而既往有糖尿病史且HbA1c≥7%的大手术患者，血糖目标值可设置在8.8～11.1 mmol/L。Preiser等[28]建议通过患者HbAlC检测水平折算为患者入院前的平均血糖水平，并将此血糖水平设置为患者的目标血糖。因此，本研究软件中设置了3个不同的目标血糖方案供选择，以进行个体化的血糖控制。

本研究开发的电子胰岛素治疗方案参考Yale方案，并依据国内人群特点进行改进。Yale方案参考患者最近两次血糖值的数值及变化量，本研究通过数学建模发现，以最近3次血糖值的数值及变化量作为参考，虽然调节过程更复杂，但能进行更精确、更精细的调节，这也是纸质方案难以实现的。另外，低血糖事件为危重患者死亡的独立危险因素[29-30]，为预防低血糖事件的发生，对目标范围下的血糖测量值采用等比例减少胰岛素用量的方法，这与现有的电子胰岛素治疗方案相比是一大改进，实践证明能非常好地预防低血糖事件发生，保障患者安全[32]。

动态血糖监测系统能持续监测血糖，在危重患者中的应用逐渐增多，能帮助发现无感知性低血糖，有更好的安全性[33]。危重患者最理想的血糖控制方式是动态血糖监测结合电子胰岛素治疗方案，通过计算机程序对胰岛素输注速度进行自动调节，即闭环靶控血糖控制[34]。将本研究开发的血糖控制胰岛素调节软件与动态血糖监测系统结合，实现闭环靶控，是今后进一步的研究目标。

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（收稿日期：2020-05-15）