伊伐布雷定联合左西孟旦对慢性心力衰竭患者血清细胞因子水平及心肌纤维化进展的影响

杨忠明 付幼林

[摘要] 目的 探討伊伐布雷定联合左西孟旦对慢性心力衰竭（CHF）患者血清细胞因子水平及心肌纤维化进展的影响。 方法 选取2018年2月～2020年2月我院收治的84例CHF患者，按随机数字表法分为两组，每组各42例。对照组予以左西孟旦治疗，观察组加用伊伐布雷定治疗。比较两组血清细胞因子水平、心肌纤维化指标、心率、6 min步行（6 MWT）距离及不良反应发生状况。 结果 用药前，两组血清细胞因子水平、心肌纤维化指标、心率及6MWT距离相比，差异无统计学意义（P>0.05）;用药后，观察组NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平分别为（213.36±23.47）ng/L、（61.24±7.83）pg/mL、（209.25±14.71）pg/mL，低于对照组的（259.94±29.75）ng/L、（73.01±8.52）pg/mL、（234.18±15.42）pg/mL，差异有统计学意义（P<0.05）;用药后，观察组CTGF、LN及HA水平分别为（1.01±0.13）ng/mL、（105.33±9.87）ng/mL、（91.52±8.96）ng/mL，低于对照组的（1.22±0.16）ng/mL、（118.64±10.14）ng/mL、（102.48±9.75）ng/mL，差异有统计学意义（P<0.05）;用药后，观察组心率为（65.18±7.69）次/min，低于对照组的（70.87±8.15）次/min，6 MWT距离为（594.36±49.74）m，长于对照组的（551.58±46.32）m，差异有统计学意义（P<0.05）;两组不良反应总发生率相比，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 伊伐布雷定联合左西孟旦可降低CHF患者血清细胞因子水平，延缓心肌纤维化进展，并稳定心率水平，增强运动耐量，安全可靠，值得应用。

[关键词] 慢性心力衰竭;伊伐布雷定;左西孟旦;N-末端B型利钠肽前体;心肌纤维化;不良反应

[中图分类号] R541.6          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）34-0048-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of iavbredine combined with levosimendan on serum cytokine levels and myocardial fibrosis progression in patients with chronic heart failure（CHF）. Methods A total of 84 patients with CHF admitted to our hospital from February 2018 to February 2020 were selected and divided into the observation group（n=42） and the control group（n=42） according to the random number table method. The control group was treated with levosimendan， while the observation group was treated with ivabradine. Serum cytokine levels， myocardial fibrosis indexes， heart rate， 6 minute walking test（6MWT） distance and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Results Before treatment， there were no statistically significant differences in serum cytokine levels， myocardial fibrosis indexes， heart rate and 6MWT distance between the two groups（P>0.05）. After treatment， the levels of NT-proBNP， cTnT， and MMP-9 in the observation group were（213.36±23.47） ng/L， （61.24±7.83） pg/mL， and（209.25±14.71） pg/mL， which were lower than those in the control group（259.94±29.75） ng/L， （73.01±8.52） pg/mL， and（234.18±15.42） pg/mL， with statistically significant differences（P<0.05）. After treatment， the levels of CTGF， LN and HA in the observation group were（1.01±0.13） ng/mL， （105.33±9.87） ng/mL， （91.52±8.96） ng/mL， lower than those in the control group（1.22±0.16） ng/mL， （118.64±10.14） ng/mL， and（102.48±9.75） ng/mL， with statistically significant differences（P<0.05）. After treatment， the heart rate of the observation group was（65.18±7.69） times/min， lower than that of the control group（70.87±8.15） times/min， and the 6 MWT distance was（594.36±49.74） m， higher than that of the control group（551.58±46.32） m， with statistically significant differences（P<0.05）. There was no significant difference in the total adverse reactions rate between the two groups（P>0.05）. Conclusion Iavbredine combined with levosimendan can reduce the serum cytokine level in patients with CHF， delay the progression of myocardial fibrosis， stabilize the heart rate and enhance exercise tolerance， which is safe and reliable， and is worthy of application.

[Key words] Chronic heart failure; Ivabradine; Levosimendan; N-terminal pro-B-type natriuretic peptide; Myocardial fibrosis; Adverse reactions

慢性心力衰竭（CHF）主要指持续存在的心力衰竭状态，是多种心血管事件的终末阶段，表现为呼吸困难、乏力、运动耐力受限及体液潴留等，严重降低患者日常生活活动能力[1]。左西孟旦是CHF常用治疗药物，其属于钙增敏剂，可增强患者心肌收缩力，减少冠脉血管阻力，从而加快冠状动脉血液流速，提高心脏供血，缓解临床症状[2]。伊伐布雷定属于心率控制药物，可选择性、特异性地抑制心脏起搏If电流，降低患者静息或运动时心率水平，减少心肌耗氧量[3]。但CHF病因复杂，单药应用整体疗效欠佳，难以延缓心肌重构，阻止心力衰竭进展，故临床推荐联合用药治疗。鉴于此，本研究联用伊伐布雷定及左西孟旦治疗CHF，旨在观察对患者疗效及安全性的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月～2020年2月我院收治的84例CHF患者，按照随机数字表法分为两组，每组各42例。对照组男24例，女18例;年龄47～72岁，平均（60.17±5.59）岁;NYHA分级：Ⅱ级9例，Ⅲ级22例，Ⅳ级11例;病程1～8年，平均（4.35±1.02）年;文化程度：大专及以上10例，高中20例，初中及以下12例。观察组男25例，女17例;年龄47～73岁，平均（60.19±5.61）岁;NYHA分级：Ⅱ级8例，Ⅲ级21例，Ⅳ级13例;病程2～8年，平均（4.38±1.05）年;文化程度：大专及以上11例，高中19例，初中及以下12例。本研究经医院医学伦理委员会审核通过。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准及排除标准

1.2.1 納入标准  符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[4]中相关诊断;足量使用β-受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等药物后，心率仍≥70次/min，并伴有持续症状;NYHA分级Ⅱ级以上;患者及家属知情同意。

1.2.2 排除标准  肝肾功能严重不全者;伴有急性心力衰竭、窦房传导阻滞者等;对本研究用药过敏者。

1.3 方法

两组均采用利尿、强心、扩张血管等基础疗法。对照组在此基础上予以左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20100043）治疗，初始静脉推注12 μg/kg，持续10 min，之后以0.1 μg/（kg·min）速度持续泵入24 h。观察组加用盐酸伊伐布雷定片（法国施维雅药厂，批准文号：国药准字H20150218）治疗，5 mg/次，2次/d。两组均持续用药2周。

1.4 观察指标

于用药2周后，抽取两组患者5 mL静脉血，离心取得血清后，检测两组血清细胞因子及心肌纤维化指标。（1）血清细胞因子水平：以放射免疫法检测N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、心肌肌钙蛋白T（cTnT）水平，利用酶联免疫吸附法检测金属蛋白酶-9（MMP-9）水平，试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供。（2）心肌纤维化指标：通过酶联免疫吸附法检测结缔组织生长因子（CTGF）、层黏连蛋白（LN）及透明质酸（HA）水平，试剂盒由上海信裕生物科技有限公司提供。（3）心率及6 min步行（6 MWT）距离：记录两组用药2周后心率及6 MWT距离。（4）不良反应：心动过缓、胃部不适、眩晕。

1.5 统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行数据分析，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;计量资料以（x±s）表示，采用t检验;P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清细胞因子水平比较

用药前，两组血清细胞因子水平相比，差异无统计学意义（P>0.05）;用药后，观察组NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组心肌纤维化指标比较

用药前，两组心肌纤维化指标相比，差异无统计学意义（P>0.05）;用药后，观察组CTGF、LN及HA水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组心率及6 MWT距离比较

用药前，两组心率及6 MWT距离相比，差异无统计学意义（P>0.05）;用药后，观察组心率低于对照组，6 MWT距离长于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组不良反应比较

对照组出现胃部不适2例、眩晕1例，不良反应总发生率为7.14%（3/42）;观察组出现心动过缓1例、胃部不适1例、眩晕2例，不良反应总发生率为9.52%（4/42）。两组不良反应总发生率相比，差异无统计学意义（χ2=0.000，P=1.000）。

3 讨论

CHF致病因素较多，心肌梗死、血流动力学负荷过重、炎症等多种因素均可致使心肌损伤，引起心肌功能及结构变化，最终导致心室充盈功能低下、泵血能力降低[5-6]。同时，CHF发病后可促使静息心率升高，而心率属于CHF预后独立危险因素，其较基线每增加3次/min，不良心血管事件风险则升高3%[7-8]。左西孟旦属于正性肌力药物，可通过钙离子依赖方式结合cTnC，发挥正性肌力作用，提高心肌收缩力，且对心室舒张功能无明显影响。同时，该药可促进KATP开放，加快血管扩张，增大冠脉血流量[9-10]。但其单用对心率影响较小，部分患者治疗后心率仍未达标。

NT-proBNP、cTnT及MMP-9是临床评价CHF预后的常见指标，其中NT-proBNP利钠肽同源裂解产物，属于心脏神经激素，其结构稳定、半衰期长，可反映心功能失代偿程度;cTnT具有高度特异性，且半衰期长达120 min，当其表达升高时提示心肌细胞坏死，心肌顺应性降低;MMP-9具有胶原蛋白降解作用，当其激活后可形成Ⅳ型胶原酶，能降解、破坏心肌细胞表面的细胞基底膜、细胞外基质中的胶原纤维等，降低心肌收缩力，促进心室重构[11-13]。CTGF、LN及HA是评估心肌纤维化常用指标，其中CTGF属于促纤维化因子，可加速心肌纤维化进程;LN属于基底膜重要组成部分，可调节细胞增殖分化，加快成纤维细胞增生，增加胶原合成量;HA是水解透明质酸的酶，心肌受损时，HA水平迅速升高[14-16]。本研究结果显示，观察组NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平低于对照组，CTGF、LN及HA水平低于对照组，心率低于对照组，6 MWT距离长于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），表明伊伐布雷定联合左西孟旦治疗CHF效果显著，可降低患者NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平，抑制心肌纤维化进程，并可促使心率达标，加快病情稳定。李秋霞等[17]研究显示，伊伐布雷定联合左西孟旦可降低CHF患者血清细胞因子水平，延缓心肌纤维化进展，提高患者运动耐量，与本研究结果相一致。伊伐布雷定属于窦房结通道抑制药物，其以剂量依赖性方式抑制窦房结起搏细胞动作电位0时相钠离子通道，减缓动作电位舒张期去极化，从而延长静息电位至动作电位阈值时程，使得窦房结冲动发放频率降低，进而减慢心率，减少心肌耗氧，改善心功能[18-19]。同时，该药起效快，1 h左右即可达到血药峰浓度，并经CYP3A4代谢，半衰期长达11 h，利于持续发挥药效[20]。与左西孟旦联用发挥协同作用，增强抗心力衰竭能力，抑制心肌纤维化，加快心肌细胞恢复，进而增强心脏泵血能力。

综上所述，伊伐布雷定联合左西孟旦利于缓解CHF患者心肌纤维化，降低NT-proBNP、cTnT及MMP-9水平，减慢患者心率，延长6 MWT距离，提高患者运动能力，且安全性高，值得應用。

[参考文献]

[1] 陈啸，笪月芳，张嘉玮，等.慢性心力衰竭患者心功能水平与认知功能状态的相关性分析[J]. 中国医学创新，2019，16（19）：134-137.

[2] 曾光豪，金杰，彭沪.不同剂量左西孟旦对慢性心力衰竭患者影响的对比研究[J].实用心脑肺血管病杂志，2017， 25（7）：62-65.

[3] 姚璐，武云涛，田国祥，等.盐酸伊伐布雷定对高龄老年冠心病合并心功能不全患者的心率及心功能的影响[J].中国循证心血管医学杂志，2019，11（8）：928-930，941.

[4] 中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组，中国医师协会心力衰竭专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南2018[J].中华心血管病杂志，2018，46（10）：760-789.

[5] 萧丽军，洪梅，赵文雪，等.卡维地洛和美托洛尔治疗老年慢性心力衰竭的效果分析[J].检验医学与临床，2017， 14（24）：3588-3589，3592.

[6] 刘淑荣，张晓华，钱锋，等.强心康颗粒治疗慢性心力衰竭的临床研究[J].中华全科医学，2019，17（3）：364-366.

[7] 黄琨，马威，郑川燕，等.伊伐布雷定治疗中重度慢性心力衰竭伴窦性心动过速的临床研究[J].临床心血管病杂志，2017，33（9）：841-845.

[8] 丁鹏，李春娟.β受体阻滞剂联合他汀类药物治疗慢性心衰临床观察[J].陕西医学杂志，2017，46（2）：264，272.

[9] 宣兵，李德，唐兵，等.左西孟旦治疗心力衰竭晚期患者效果及对相关标志物的影响[J].疑难病杂志，2017，16（12）：1209-1212，1216.

[10] 陈振东，邵敏，金魁，等.左西孟旦治疗急性失代偿性心力衰竭的疗效观察[J].安徽医学，2017，38（12）：1556-1559.

[11] 于晓阳，冯杰雄，何寿富.血清NT-proBNP、hs-CRP、Hcy、D-二聚体联合检测对慢性心力衰竭临床意义[J].中国医学创新，2017，14（11）：48-52.

[12] 张月，雷兆军，何勇.新活素对NYHA分级2级以上慢性心力衰竭患者血清BNP、MMP-9、CypA水平的影响[J].检验医学与临床，2019，16（16）：2373-2376.

[13] 黄志斌，陈武鹏，黄宇斌，等.NT-proBNP对重度烧伤患者心功能评价的临床意义[J].实用医学杂志，2017，33（12）：1989-1992.

[14] 文芳梅，程新春.老年慢性心力衰竭患者血浆CTGF、iPTH、甲状腺激素水平与心功能的相关性[J].武警医学，2019，30（4）：299-302.

[15] 刘鸿博，牛力.参附强心丸联合左西孟旦治疗顽固性心力衰竭的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（4）：988-992.

[16] 刘晓灵，高世定.不同NYHA分级慢性心力衰竭患者心肌纤维化指标水平与心电图变化的临床意义[J].武警医学，2018，29（11）：1028-1031，1035.

[17] 李秋霞，慕春言.伊伐布雷定联合左西孟旦治疗慢性心力衰竭的临床研究[J].现代药物与临床，2019，34（6）：1630-1634.

[18] 唐世凡，严喜胜，赵捷，等.伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭的有效性[J].中国老年学杂志，2019，39（17）：4358-4362.

[19] 陈艳梅，武云涛，田国祥，等.伊伐布雷定对高龄老年慢性心力衰竭患者心率及心功能的影响[J].医学综述，2019，25（23）：4767-4770，4775.

[20] 杨茂，贾静，王岩，等.伊伐布雷定对糖尿病合并慢性心力衰竭患者心功能及心率变异性的影响[J].疑难病杂志，2019，18（4）：325-328.

（收稿日期：2020-05-11）