再生障碍性贫血中医证型演变临床观察※

魏学礼,蒋 楠,马 兰,马劼羽,张广社,张丽娜

(南京中医药大学无锡附属医院,江苏 无锡214001)

再生障碍性贫血是由多种原因引起的造血干细胞数量下降和功能异常,导致全血细胞减少的一种综合病证,属中医“慢性髓劳病”范畴,目前公认的辨证分型为肾阴虚型、肾阳虚型和肾阴阳两虚型3种证型。既往临床研究认为,再生障碍性贫血的中医证型分布与血常规、促红细胞生成素、外周血microRNA、T 淋巴细胞亚群、细胞因子水平等因素有一定的相关性[1-3],但没有在病程中动态地描述这些证型是否发生变化、如何变化,其发生变化的关键节点在哪里,这些证型的改变与疾病的转归有何关系等。本研究尝试观察分析再生障碍性贫血的发生发展及治疗过程中证型的变化情况,现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2009年11月至2016年11月于无锡市中医医院就诊的再生障碍性贫血患者49例,按随机数字表法分为对照组25例和观察组24例。两组患者参照1989年6月大连全国中西医结合血液病专业委员会第3届第2次学术会议拟定的中医辨证分型标准[4]分为肾阴虚型、肾阳虚型、肾阴阳两虚型。对照组男10例,女15例,平均年龄(39.58±17.85)岁,平均病程(3.02±1.64)年。观察组男11例,女13例,平均年龄(36.12±18.09)岁,平均病程(4.57±1.93)年。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照《血液病诊断及疗效标准》[4],中医辨证参照《中医辨证分型标准》[5]。肾阴虚型：心悸,气短,周身乏力,面色苍白无华,唇淡,甲床苍白,伴有低热,口渴思饮,盗汗,手足心热,出血,大便干结,舌质淡或舌尖红,脉细数;肾阳虚型：心悸,气短,头晕,周身乏力,面色口唇指甲苍白,形寒肢冷,腰膝酸软,性功能减退,大便溏,多无出血或出血轻微,舌质淡,舌体胖,边有齿痕,脉沉细或虚大;肾阴阳两虚型：心悸,气短,周身乏力,面色苍白,并有肾阴虚及肾阴虚证的部分症状。

1.3 纳入标准 符合上述诊断标准;年龄12～65岁;愿意接受本方案治疗,并签署知情同意书。

1.4 排除标准 有其他免疫性疾病者;有精神疾病者;合并有心血管、脑血管、肝、肾和其他造血系统等原发疾病者;怀孕及哺乳期女性。

2 治疗方法

2.1 对照组 环孢素软胶囊(无锡曙辉药业有限公司,国药准字H20055400)口服,剂量为4～5 mg/(kg·d),每日2次。治疗12个月。

2.2 观察组 根据中医辨证分型分别给予不同的中药汤剂。肾阴虚者治以补肾泻肝,予犀角地黄汤合二至丸加减：水牛角、生地黄、墨旱莲、女贞子各20 g,赤芍、炒牡丹皮、知母、炒黄芩、青蒿、鳖甲各10 g,茅根30 g,甘草片5 g。肾阳虚者治以温阳补肾,予右归丸加减：熟地黄、山药、山茱萸、菟丝子、枸杞子、炒杜仲各15 g,鹿角胶(烊化)、当归、人参片各10 g,墨旱莲、黄芪各30 g,炮附片(先煎1 h)9 g,肉桂3 g。肾阴阳两虚者治以健脾补肾,予左归丸合右归丸加减：熟地黄、山药、山茱萸、菟丝子、枸杞子、当归、炒杜仲、怀牛膝各15 g,鹿角胶(烊化)、龟板、人参片各10 g,墨旱莲、黄芪各30 g,炮附片9 g(先煎1 h),肉桂5 g。每日1剂,水煎服,分早晚两次服用。治疗12个月。

3 疗效观察

3.1 观察指标 治疗6、12个月后,分别比较两组患者外周血象,包括血红蛋白(Hb)、血小板(PLT)、白细胞(WBC);观察两组患者治疗过程中的证型演变规律。

3.2 疗效评定标准 两组患者治疗6、12个月后评定疗效,参照《血液病诊断及疗效标准》[4]。基本治愈：贫血和出血症状消失,Hb 男≥120 g/L,女≥100 g/L,WBC≥4×109/L,PLT≥80×109/L,随访1年以上未复发;缓解：贫血和出血症状消失,Hb男≥120 g/L,女≥100 g/L,WBC≥3.5×109/L,血小板有一定程度增长,随访3个月病情稳定;明显进步：贫血和出血症状明显好转,无须输血,Hb较治疗前1个月内常见值增长30 g/L以上,并维持3个月以上;无效：治疗后症状、血象改善不明显。总有效率＝(基本治愈例数＋缓解例数＋明显进步例数)/总例数×100%。

3.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件分析数据。计量资料以均数±标准差(±s)表示,采用t检验;计数资料以例或百分率表示,采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3.4 结果

(1)外周血象比较 治疗后,两组患者血Hb、PLT、WBC 水平较治疗前升高,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组再生障碍性贫血患者外周血象比较(±s)

表1 两组再生障碍性贫血患者外周血象比较(±s)

注：与本组治疗前比较,△P＜0.05。

组别 例数 时间 Hb(g/L) PLT(×109/L) WBC(×109/L)观察组 24 治疗前 72.9±28.2 22.0±16.0 2.68±1.25治疗12个月 99.0±29.5△54.8±48.3△ 3.93±1.06△对照组 25 治疗前 68.2±22.5 20.8±24.4 3.23±1.30治疗12个月 91.0±28.8△36.5±32.9△ 3.94±1.09△

(2)临床疗效比较 治疗6个月后,两组患者总有效率分别为58.33%(14/24)、52．00%(13/25);治疗12个月后,两组患者总有效率分别为66.67%(16/24)、64．00%(16/25)。见表2。

表2 两组再生障碍性贫血患者治疗后不同时间点临床疗效比较(例)

(3)再生障碍性贫血病程及治疗过程中证型演变规律 治疗前,再障患者阴虚型26例,阴阳两虚型16例,阳虚型7例。治疗6个月后,阴虚型12例,阴阳两虚型21例,阳虚型16例。治疗12个月后,阴虚型4例,阴阳两虚型21例,阳虚型16例,基本恢复正常难以分型患者8例。从症状上看,治疗前患者皮肤紫癜、牙龈出血等出血症状较常见,另外手足心热、脉细数等阴虚血热症状较多见。随着病情发展和治疗,多数患者出血症状减轻,而以乏力、头昏,活动后气短等阳虚症状多见。

4 讨论

再生障碍性贫血是一组由多种病因引起的骨髓造血功能衰竭,以造血干细胞损伤和外周血全血细胞减少为特征的血液疾病[6],临床认为其发病机制是造血干细胞缺陷、免疫异常及造血微环境障碍,而免疫介导的造血抑制是再生障碍性贫血最常见的病理机制[7]。目前常用的西医治疗方法有免疫疗法、异基因骨髓移植等。异基因骨髓移植常受患者年龄及缺乏合适的供体等限制,抗胸腺细胞球蛋白和环孢素治疗能使部分患者缓解病情,但费用高昂且对近半数患者无效。中医药治疗再生障碍性贫血有较好的临床效果,得到了广大患者和西医同人的认可。

再生障碍性贫血属于中医“虚劳”“髓劳”“血证”等范畴。脾为气血生化之源,而脾阳根于肾阳;肾主骨生髓,髓生血。因此肾虚是再生障碍性贫血发生发展的关键,并贯穿于发病过程的始终,肾中阳气、阴精的消长变化导致了疾病的发生发展和转归[8]。本研究发现,治疗前,再生障碍性贫血患者中阴虚型最多,占总人数的一半以上,阳虚型最少。从症状上看,治疗前患者皮肤紫癜、牙龈出血等出血症状较常见,另外手足心热、脉细数等阴虚血热症状也较多。随着病情发展和治疗,多数患者出血症状减轻,而以乏力、头昏、活动后气短等阳虚症状多见。治疗过程中再生障碍性贫血患者阴虚型逐渐减少,阳虚型、阴阳两虚型增多,这一趋势在观察组中更为明显,表明再生障碍性贫血发生发展转归过程中存在着证型演变,并且干预措施对患者的证型演变也有影响。研究还发现,治疗6个月后再生障碍性贫血证型分布就出现明显变化,12个月后变化更加明显。

本研究提示,再生障碍性贫血发病和治疗6个月可能就是证型演变的关键节点,由阴虚型向阳虚型、阴阳两虚型转化可能预示着向治愈的方向发展。因此,应根据患者证型的变化调整用药,一般初期以滋肾凉血药为主,随着患者阴虚血热症状减轻、阳虚症状增加,应逐渐增加温阳作用的中药。