11C-PIB PET对高龄脑淀粉样血管病患者的诊断价值*

张善春， 尚延昌， 李 珂， 孙 璇， 周 波， 富丽萍， 徐白瑄， 贾建军， 王振福， 吴卫平

((1. 解放军总医院第二医学中心神经内科， 2. 解放军总医院第一医学中心PET核磁室， 北京 100853)

大脑皮质软脑膜血管内淀粉样蛋白β(amyloid β-protein, Aβ)沉积是CAA的特征性病理改变，进而产生脑血管损害、白质病变，晚期可出现症状性脑出血[1]。高龄患者中CAA发病率高，同时多需行抗栓治疗预防缺血性心脑血管疾病，若合并CAA会增加出血风险[2]。早期诊断CAA对患者抗栓方案的选择和预后十分重要[3]。目前临床诊断CAA主要采用2010年Boston标准，在病理标本获取困难的情况下仍是以多发脑叶出血作为主要诊断依据，早期诊断困难[4]。

Aβ沉积以往只能通过尸检得出确切结论，而由于Aβ示踪剂的出现，使得对活体Aβ的观察和研究成为可能。示踪剂与Aβ在大脑特定部位结合并通过PET显像，即证实Aβ在脑内沉积。11C同位素标记的匹兹堡复合物(11C-PIB)对Aβ蛋白有高度亲和性和高度特异性，可与脑内Aβ特异性结合，自2004年首次报道以来其作为分子探针在AD及相关疾病的诊断及鉴别诊断研究中应用广泛[5,6]。病理研究已证实11C-PIB不仅能与老年斑内Aβ 结合，也能与血管内Aβ结合[7]。应用11C-PIB PET研究CAA患者脑内Aβ沉积目前国内鲜有报道。

本研究中选取非痴呆CAA患者、健康对照和AD患者行11C-PIB PET检查，并同机行SWI检查。测量11C-PIB在非痴呆CAA患者脑内的摄取反映其脑血管内Aβ沉积，有助于CAA患者的早期诊断和脑出血机制的研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

CAA组选择智能正常老年人6例，男性6例，其中1例为病理支持的可能CAA、5例影像支持的临床可能CAA，均为长期住院随访患者，发生2次或以上脑叶出血或凸面蛛网膜下腔出血。年龄为75-95岁(75.1±6.5)岁。对照组选择智能正常老年人10例，非CAA相关脑叶出血1例，男性9例，女性1例，年龄为70～87(74.6±13.5) 岁。AD组14例，符合2011年NIA-AA阿尔兹海默病诊断标准，男性10例，女性4例，年龄为51～93(74.4±13.7)岁。

1.2 纳入和排除标准

对照组研究对象纳入标准：(1)身体一般状况良好，自愿配合头颅磁共振和PIB PET核磁检查并签署知情同意书，(2)能够配合认知功能检查。CAA组和AD组分别符合Boston诊断标准和AD临床诊断标准。

研究对象排除标准：(1)体内安有心脏起搏器者，体内存在金属异物者，出现昏迷及精神异常或不能行动的患者。(2)不能配合完成认知功能检查的患者，包括帕金森病患者、听力障碍患者、白内障等眼部疾病导致视力障碍患者。

1.3 认知情况评定

本研究应用简易精神状况检查表(mini mental state examination，MMSE)进行认知评估。MMSE测量：包括计算力、短时延迟回忆、时间与地点定向力、即刻词语记忆和语言复述及模仿等，大概测试时间约5～10 min[8]。评分总分为30分。26分以上为总体认知水平正常，26分以下可能存在认知功能损害。

1.4 PET成像及分析方法

PET核磁机器为德国SIEMENS公司，使用示踪剂为11C-PIB。检查前签署知情同意书。受试者在安静环境中休息30 min以上，根据患者体重选择示踪剂剂量，采集注射示踪剂后40 min的图像，发射扫描25 min后再次行透射扫瞄5 min，采用3D采集的模式，重建后得到脑水平位、矢状位和冠状位图像。选取额叶、颞叶、顶叶、枕叶、半卵圆中心白质及小脑等结构成像最清晰层面作为感兴趣区，由计算机测出每一个感兴趣区相对于小脑的11C-PIB标准吸收值(standardardized uptake value rate，SUVR)，所有受试者均选取示踪剂注射后40 min时各脑区的SUVR值。SUVR>1.4为阳性。在PET核磁机上同时扫描该患者的SWI序列，扫描参数为：重复时间/回波时间=27/20 ms，翻转角=15度，接受带宽=120，视野=22 cm，矩阵=256×220，单次激发。CMB指SWI序列上直径大小为2～5 mm的点状低信号，周围观察不到水肿。通过头颅CT及MRI常规序列相结合，排除组织钙化、海绵状血管瘤和血管流空影。

1.5 统计学处理

定量数据采用均数±标准差表示。Boston临床可能CAA诊断标准为参考，PIB-PET诊断CAA敏感度=PIB-PET阳性患者/Boston标准阳性患者×100%，PIB-PET诊断CAA特异度=PIB-PET阴性患者/Boston标准阴性患者×100%。采用SPSS 17.0统计分析软件，CAA组和AD组SUVR值与健康对照比较采用t检验。用Tukey-Kramer对AD组、CAA组和健康对照组MMSE评分进行均值的事后检验。

2 结果

2.1 各组基本情况

与健康对照组相比，AD组MMSE评分降低(P<0.05)，CAA组MMSE评分无差异。

Tab. 1 Basal information of patients

2.2 PIB PET核磁对非痴呆CAA患者的诊断

以Boston CAA诊断标准为参考，6例患者诊断为临床可能CAA患者，其11C-PIB显像均为阳性，其中1例阴性(1年后复查也为阳性)，考虑较早期检查可能存在操作技术原因，以复查结果为准。1例健康对照组11C-PIB显像为阳性。1例非CAA脑叶出血患者PIB为阴性。脑出血前SWI显示左侧侧脑室后角低信号，头颅CT显示相同部位可见高信号钙化灶，影像支持动静脉畸形致脑叶出血(图1)。以BostonCAA诊断标准为参考，11C-PIB PET诊断CAA敏感为100%(6/6)，特异性为90%(9/10)。

2.3 CAA组、AD组和对照组全脑区SUVR测量

对CAA组、AD组和对照组全脑区SUVR进行统计学分析，CAA组全脑SUVR(1.8±0.35)和AD组全脑SUVR(1.90±0.35)均显著高于NC组(1.20±0.12，P<0.01)。CAA组全脑SUVR较AD组全脑SUVR偏低，但两者无统计学差异(图2，见彩图页Ⅲ)。

Fig. 1 Negative PIB in a non-CAA patient with lobar hemorrhage

3 讨论

2010年在一组临床可能的CAA患者研究中，7/8(88%)Aβ沉积阳性。1例阴性摄取的患者核磁显示单侧皮层分布的微出血灶，不是CAA患者典型的脑叶微出血灶。对有脑叶出血的可能CAA患者研究结果表明，11C-PIB PET对CAA诊断敏感性较高，几乎所有CAA患者11C-PIB显像均为阳性，阴性预测值高(83%)，提示PIB阴性基本可排除CAA[9]。另外两个研究中，CAA患者11C-PIB阳性率为6/6(100%)[10]和9/12(75%)[11]。但这两个研究入组病例包含了可疑CAA患者，更无病理支持。前者仅2/6有脑出血，后者3/12为可疑CAA患者。而PIB对CAA诊断的特异性较差，健康对照组存在11C-PIB显像阳性可能提示无症状的AD[12]。另一项较大样本量的研究中CAA 患者11C-PIB阳性率14/42(33%)，但这组病例中仅23例为临床可能CAA[13]。本研究对象选择严格根据Boston标准，且进行长期临床随访。AD组排除存在微出血者，减少AD合并CAA可能患者。虽然本研究样本量较小，但由于经过严格的筛选，对所有可能CAA患者和健康对照组均行SWI检查，对照组排除严重白质病变、存在脑叶CMB和SS患者，因此排除了临床可疑的CAA患者。

本研究中一例有病理支持的可能CAA，5例为影像支持的临床CAA，1例第一次11C-PIB PET检查阴性原因考虑与PIB的正常介值划定偏高造成假阴性或可能放射性标记药物代谢过快有关，一年后进行随访11C-PIB PET复查确定为阳性，临床随访再发凸面蛛网膜下腔出血[7]。

为排除11C-PIB直接与脑微出血产物结合而不是与血管内的淀粉样蛋白结合造成假阳性，Van RS等[11]在3例确诊CAA相关脑出血和3例非CAA脑出血的病理标本中进行11C-PIB标记，对比相邻两个切片上普鲁士蓝阳性的微出血部位和11C-PIB标记部位，发现11C-PIB与出血损伤不相关。证实11C-PIB不与出血产物结合。本研究病例中脑出血部位PIB沉积阴性也证实11C-PIB不与出血产物结合。

2010年，Ly等对12例CAA脑出血患者，22例健康对照，13例AD患者的研究表明，CAA脑出血者脑内PIB沉积高于健康对照组，但低于AD组[11]。我们的研究与文献报道一致，CAA组全脑Aβ沉积略低于AD组，在认知功能正常的11C-PIB显像阳性患者应考虑CAA或AD可能，寻找有无脑叶微出血、白质病变等CAA的早期影像表现，并密切随访临床。

当脑叶出血合并明显深部脑微出血时，动脉硬化所致可能性较大[7]。大脑深部或幕下微出血在病理证实的非CAA患者明显增高，两组中脑叶微出血分布和高血压发生率没有显著区别[14]。在无脑叶出血的患者，局限皮层的CMB主要与CAA相关，但也可由高血压引起。以Boston标准为参考，38例局限脑叶CMB患者11例诊断为很可能CAA，与Boston标准敏感性和特异性相仿[2, 15]。本研究中这组病例中6例患者SWI均发现皮层多发CMB病灶，但2例患者同时合并深部微出血病灶，提示在老年患者混合性病灶提示CAA相关微出血和高血压相关微出血可能并存。

11C-PIB PET为CAA患者提供了活体的病理证据，对非痴呆型CAA患者临床研究表明，Aβ沉积与CAA相关脑出血损伤相关，微出血部位Aβ沉积增高[16, 17]，本研究中在一例有病理支持的临床可能CAA患者也发现一致的结果，提示PIB阳性同时合并SWI微出血部位Aβ高聚集更支持是由于Aβ的聚集导致微出血，更支持CAA的早期诊断。2012年，Gurol等[?]对11例非痴呆CAA患者队列研究，随访头颅MRI，9/11出现至少一个新发脑微出血，2/11出现5个新发颅内出血病灶。2007年，Johnson等[18]研究显示，出血部位比镜像部位Aβ沉积增加，出血部位Aβ沉积随距离出血部位增加而下降。提示11C-PIB PET可以在未发生脑出血损害时显示脑组织内异常Aβ沉积，为CAA的早期临床诊断提供了更多证据，纵向随访研究还提示Aβ高聚集能预测远期出血[17]。但组织病理研究却发现微出血破裂血管部位Aβ沉积多为阴性，认为不是Aβ的沉积直接导致了出血，而是整个神经微血管网络调节障碍导致该部位的局部出血[19]，具体机制还需更多的病理研究证实。

11C-PIB PET作为CAA患者早期诊断中的一种辅助检查手段，在国外的研究中已得到证实，在临床早期诊断中具有良好前景[2]。本研究进行了典型病例脑内Aβ沉积的测量及与脑微出血关系的视觉观察，还需更多的病例积累，进行更准确的定量分析研究以验证该检查在CAA患者早期诊断中的作用。