对甲砜基甲苯选择性氧化的研究与应用

何 龙，马金波，于 芳

在有机化学中，苄位C-H的氧化一直是研究的重点，以甲苯类化合物为原料，经过简单的氧化反应可以制备具有巨大经济价值的苯甲醛和苯甲酸类化合物[1⁃2]。例如，对甲砜基甲苯是重要的有机化工原料，主要原因是对甲砜基甲苯经氧化生成的对甲砜基苯甲醛和对甲砜基苯甲酸具有很高生物活性和化学活性。对甲砜基苯甲醛和对甲砜基苯甲酸是第二代广谱抗菌药物甲砜霉素的重要原料，后者对链球菌、双球菌、厌氧菌等病菌具有很好的抑制效果。对甲砜基苯甲醛和对甲砜基苯甲酸具有化学反应活性很高的醛基和羧基，可以进行缩合、氧化、还原等各种反应[3⁃6]。

现代工业氧化对甲砜基甲苯的方法操作复杂、污染较大。以对甲砜基苯甲醛为例，主要是在高温条件下，先使用溴化剂将对甲砜基甲苯双溴化，再将双溴化物在碱性条件下水解生成对甲砜基苯甲醛[7⁃8]。此方法选择性差，产率低且严重污染环境。但是，由于目前没有能够一步将对甲砜基甲苯直接氧化且停留在对甲砜基苯甲醛的方法。与其他苯甲酸类化合物的制备相似，对甲砜基苯甲酸的制备则是使用大量的浓酸或者大量的铬试剂进行氧化[9⁃10]。此方法不仅会产生大量废水，严重污染环境，而且反应成本高，不利于进一步的发展。因此，开发一种选择性好，收率高的对甲砜基甲苯氧化方法具有重大的理论意义与工业价值。

氧气是目前最绿色、安全的氧化剂之一。近年来使用氧气作为氧化剂进行甲基芳烃氧化的研究十分热门，其中以NHPI/O2体系的相关研究最多[11⁃12]。NHPI是一种有机小分子催化剂，可以在过渡金属催化下高效地实现苄位C-H氧化。研究表明，NHPI无法对苯环上具有强吸电子基的底物进行氧化。进一步研究发现，N，N′，N″⁃三羟基异氰尿酸(THICA)是 NHPI的一种改良型催化剂[13⁃15]，是目前较为新颖的一种氮氧自由基氧化反应催化剂。在过渡金属的催化下，THICA可以分解产生自由基，夺取苄位C-H的H，生成的自由基与氧气结合生成苄位过氧化物，进一步分解生成苄位氧化产物[16]。本文以氧气为氧化剂，THICA为催化剂，过渡金属为助剂，考察了对甲砜基甲苯选择性氧化情况。研究可为苯甲醛类衍生物的制备提供一条新的思路，具有很大的发展潜力。

1 实验部分

1.1 THICA的制备

称量碳酸二苯酯(3.20 g，20 mmol)、苄氧基胺盐酸盐(4.28 g，20 mmol)和4⁃二甲基氨基吡啶(4.88 g，40 mmol)加于250 mL圆底烧瓶。升温至120℃，持续10 min后，瓶内固体开始融化，最后转化为黄色液体。持续搅拌50 min，停止加热。2 h后反应体系缓慢冷却至室温，反应物凝固成淡黄色固体。在烧瓶内加入50 mL甲醇，超声波震荡使固体分散溶解，析出白色固体颗粒。抽滤，30 mL甲醇洗涤，得白色固体 TBTA(1.8 g，4.0 mmol， 收率 60%)。

将 TBTA(1.8 g， 4.0 mmol)溶于 20 mL 1，4⁃二氧六环中，加入Pd/C(质量分数10%，0.25 g)。101.325 kPa H2氛围下，换气3次。常压下加氢反应24 h，反应结束，使用硅藻土过滤除去Pd/C催化剂，旋干溶剂，加入二氯甲烷/石油醚重结晶。得白色粉末固体(0.63 g，3.6 mmol，收率90%)。发生的反应如式（1）所示。

1.2 THICA氧化对甲砜基甲苯的步骤

称量对甲砜基甲苯(0.170 2 g，1.00 mmol)，THICA(0.008 9 g， 0.05 mmol）、Co(OAc)2·4H2O(0.005 0 g，0.02 mmol)于 25 mL 试管。101.325 kPa O2氛围下，换气3次，加入3 mL AcOH。80℃下，搅拌24 h后停止反应。加入100 mL水，25 mL乙酸乙酯萃取3次。旋干溶剂，柱层析分离得到产物。

如果只需获得产物对甲砜基苯甲酸，则反应结束后加入100 mL水，25 mL乙酸乙酯萃取3次。旋干溶剂，再使用DCM进行洗涤即可获得对甲砜基苯甲酸固体。发生的反应如式（2）所示。

2 结果与讨论

2.1 不同温度对THICA/O 2氧化体系的影响

THICA氧化体系的反应机理：THICA具有3个N上羟基，这3个羟基可以在高温下发生均裂生成氮氧自由基活性中间体，进而发生氧化反应。在这个过程中，THICA的引发过程最为重要。虽然NHPI的N-OH可以在室温下被Co催化裂解，但是，THICA的化学结构不同，其内部电子作用更为复杂，在Co存在的前提下，必须在较高温度下才能引发。表1为不同温度对THICA/O2氧化体系的影响。

表1 不同温度对THICA/O2氧化体系的影响Table 1 Effects of different temperatures on THICA/O 2 oxidation system

续表1

由表1可见，在60℃以下，THICA无法催化对甲砜基甲苯的氧化，而70℃时，只有少量对甲砜基甲苯被氧化。80℃时，经过12 h，原料回收率35%，可以得到收率2%的对甲砜基苯甲醛和60%的对甲砜基苯甲酸。当延长反应时间至24 h，可以实现原料的完全转化，对甲砜基苯甲酸收率达96%。THICA是在高温条件下制备而成的，所以再次将温度升温至100、120℃时，可以大幅度缩短反应时间，同时分别以95%和92%的收率得到对甲砜基苯甲酸，说明升高温度可以显著提升反应速度且不会影响产物结构。综上所述，认为THICA氧化体系需要在高温条件下进行。考虑到此反应属于自由基反应，所以尝试使用引发温度较低的其他自由基引发剂引发THICA，经过筛选，发现在反应体系中加入摩尔分数5%的AIBN之后，可以显著降低THICA对反应温度的需求。在55℃实现原料的完全转化，对甲砜基苯甲酸收率达95%。

2.2 金属助剂对THICA/O 2氧化体系的影响

过渡金属对氮氧自由基氧化剂体系的影响较大。总体来看，以THICA、NHPI和TEMPO为例，最常用的过渡金属是Co、Mn、Cu，Co是最为常用的氮氧自由基助剂，相比于Mn和Cu，Co的催化效果最好，一方面，Co可以加快O-H的裂解，从而加快自由基的生成，从根本上加快反应的进行；另一方面，Co可以促进反应中途生成的过氧化物分解，即加快产物的生成。而Mn也是催化上述自由基氧化常用过渡金属催化剂，Mn的主要效果是增强Co的反应效率，并且加快过氧化物的分解。因此，在需要提升整个氧化体系的氧化能力时，往往采取Co⁃Mn共同催化体系。过渡金属Cu更多应用于TEMPO等自由基氧化体系，催化效果比Co更加温和，选择性更好。因此，考察不同金属催化剂对THICA/O2氧化体系的催化效果，结果见表2。

表2 金属助剂对THICA/O2氧化体系的影响Table 2 Effects of different metals on THICA/O 2 oxidation system

从表 2 可以看出，Co(OAc)2·4H2O 和 CoCl2·6H2O均可以实现对甲砜基甲苯的完全转化并且分别以96%和93%的收率得到对甲砜基苯甲酸，而Co(acac)2的催化效率较差，会有5%的原料剩余，这有可能是乙酰丙酮负离子抑制了Co的催化效果，减缓了反应速度。与其他相近的氧化体系不同，Mn、Cu等过渡金属对于此反应体系没有明显的催化效果，原料基本完全回收，没有氧化产物生成。根据文献报道，四价的Ce是常用的金属氧化剂，同时也可以引发叔丁基过氧化氢等自由基氧化剂。四价的Ce在氧化之后会转化为三价的Ce，而三价的Ce在氧气条件下可以迅速被再次氧化，从而构成循环。但是遗憾的是，在THICA氧化体系中，Ce并不能引发THICA。说明THICA的引发条件较为特别，而过渡金属Co是此氧化体系的较佳金属助剂。

2.3 不同溶剂对THICA/O 2氧化体系的影响

溶剂对自由基反应具有很大的影响，主要有以下三个原因：(1)不同溶剂的极性不同，而不同的自由基氧化剂对于溶剂的极性要求完全不同；(2)不同的溶剂pH不同，一些自由基氧化剂在酸性条件可以引发，而在碱性条件下完全不反应；(3)溶剂中大多含有不同的官能团，有一些溶剂的官能团会使自由基氧化剂被猝灭，使氧化反应无法正常进行。表3为不同溶剂对THICA/O2氧化体系的影响。

表3 溶剂对THICA/O 2氧化体系的影响Table 3 Effects of different solvents on THICA/O 2 oxidation system

由表3可见，使用乙酸为溶剂，可实现对甲砜基甲苯的完全转化，并且以96%的收率得到对甲砜基苯甲酸。考察乙腈为溶剂的反应情况，发现反应没有发生，推测THICA不适合于极性较小的惰性溶剂。考察三氟乙酸、三氯乙酸两个酸性溶剂发现，对甲砜基甲苯基本不会被氧化，推测原因主要是在这些溶剂中THICA无法被引发或THICA产生自由基以后会被溶剂迅速猝灭，导致氧化反应无法发生。当使用NHPI氧化体系氧化苄位C-H时，六氟异丙醇作溶剂可将产物停留在醛类化合物。经过溶剂筛选发现，当6 mol/L的硝酸为溶剂时，以15%的收率得到对甲砜基苯甲醛，原料回收率64%。由于苯甲醛类化合物比甲苯类化合物更易被氧化，几乎无法在氧化体系下获得苯甲醛类产物，这一实验现象在甲苯类衍生物的选择性氧化方面具有重要的研究价值。根据实验结果推测，本文在使用6 mol/L的硝酸作溶剂时，可能是THICA在pH达到要求以后，可以正常引发产生自由基，当氧化反应进行并且生成对甲砜基苯甲醛之后，醛基可以与6 mol/L的硝酸形成氢键，使醛基更加稳定，从而减缓了醛被氧化的速度。综合以上因素，可在过度氧化之前，分离得到对甲砜基苯甲醛。

2.4 催化剂加入量对THICA/O 2氧化体系的影响

在上述条件下，考察THICA和金属催化剂的加入量对氧化反应的影响，结果见表4。由表4可看出，当缺少THICA和Co的任何一种时，氧化反应不会发生。当THICA的摩尔分数由10%降至2%时，转化率有所降低，但是仍能得到86%的对甲砜基苯甲酸，与其他同类催化剂相比，THICA的催化效率远远超过其他文献中摩尔分数在10%～20%的NHPI和TEMPO。同时增大THICA的摩尔分数时，可以显著提升反应速度。在充分考虑反应效果与节约资源的情况下，催化剂THICA和Co(OAc)2·4H2O较佳的摩尔分数分别为5%、2%。

3 结 论

以O2为氧化剂，THICA为催化剂，Co(OAc)2·4H2O为金属助剂构建了THICA/O2氧化体系，考察了此氧化体系对甲砜基甲苯的氧化情况。在不加入AIBN时，80℃，24 h实现对甲砜基甲苯的完全氧化并以96%的收率得到对甲砜基苯甲酸。加入引发剂AIBN之后可以在55℃，利用AIBN裂解产生的自由基引发THICA，实现对甲砜基甲苯的完全转化。对过渡金属进行筛选，发现过渡金属Co对此反应体系的催化效果最好，而Ce、Mn、Cu等金属对THICA无催化效果。对溶剂进行筛选，发现当AcOH为溶剂时，可以实现底物的完全转化，并且产物只有对甲砜基苯甲酸一种。当6 mol/L的硝酸为溶剂时，以46%的回收率得到对甲砜基苯甲醛。

表4 催化剂的加入量对THICA/O2氧化体系的影响Table 4 Effects of differ ent amounts of catalysts on THICA/O 2 oxidation system